Wprowadzenie do farmakokinetyki lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną występującą w postaci mieszaniny racemicznej zawierającej asymetryczny atom węgla, co umożliwia obecność form optycznie aktywnych S(-) i S(+). Względna ekspozycja w osoczu enancjomerów S(-) i S(+) wynosi odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1N buforze HCl, choć jest także rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Istotną właściwością farmakokinetyczną lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w stosunku do zwiększanej dawki. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje znaczącej kumulacji substancji w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku wraz z lekiem zmniejsza zakres wchłaniania lenalidomidu u zdrowych ochotników. Obserwuje się wówczas zmniejszenie wartości AUC o około 20% oraz redukcję Cmax w osoczu o 50%. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których ustalano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt był podawany niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować zarówno z pożywieniem, jak i niezależnie od posiłku.³

Szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest porównywalna u pacjentów z różnymi wskazaniami: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza, co wykazano w badaniu populacyjnym dotyczącym farmakokinetyki.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, co wykazano w badaniach in vitro z użyciem lenalidomidu znakowanego izotopem ¹⁴C. Średnie wiązanie z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników.⁵

Po podaniu dawki 25 mg lenalidomidu na dobę obserwuje się jego obecność w ludzkim nasieniu, jednak w stężeniu stanowiącym mniej niż 0,01% podanej dawki. Co istotne, lenalidomid staje się niewykrywalny w nasieniu po trzech dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie.<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę obecny jest on w ludzkim nasieniu (6

Metabolizm

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Taka charakterystyka metaboliczna sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi, które hamują enzymy układu cytochromu P450, prawdopodobnie nie spowoduje istotnych klinicznie interakcji metabolicznych.⁷

Dodatkowo, badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego wobec enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. To z kolei oznacza, że znaczące klinicznie interakcje w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu i produktów leczniczych będących substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.⁸

Interakcje z transporterami

Na podstawie badań in vitro ustalono, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych systemów transporterowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny OCTN1 i OCTN2

Ponadto, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), białka BCRP, MRP2, transporterów OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Wydalanie

Lenalidomid jest głównie wydalany przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi aż 90%. Pozostałe 4% substancji wydalane jest z kałem.¹⁰

Substancja ta jest słabo metabolizowana, o czym świadczy fakt, że 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Metabolity lenalidomidu – hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid – stanowią odpowiednio tylko 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹¹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że substancja ta jest w pewnym zakresie aktywnie wydalana.¹²

Okres półtrwania

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi:

• u zdrowych ochotników – około 3 godzin
• u pacjentów ze szpiczakiem – od 3 do 5 godzin

Wartości te wydłużają się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Wpływ czynników na farmakokinetykę

Wiek

Szczegółowe analizy populacyjne farmakokinetyki lenalidomidu obejmujące pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że wiek per se nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu i ekspozycję w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego konieczna jest ostrożność podczas ustalania dawki i regularne monitorowanie czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe) wykazuje istotne zmiany. Całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek (<50 ml/min), co prowadzi do wzrostu wartości AUC. Obserwowany wzrost wartości AUC w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był następujący:

• około 2,5-krotny u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotny u osób z krańcowym stadium niewydolności nerek

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu wraz z pogarszaniem się czynności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (<50 ml/min). Co ważne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym.<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (15

Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy usuwane jest około 30% podanego lenalidomidu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN) wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu i ekspozycję w osoczu. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.^{1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.”>17}

Inne czynniki wewnętrzne

Analizy populacyjne farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)

Oznacza to, że farmakokinetyka lenalidomidu pozostaje względnie stała niezależnie od tych parametrów demograficznych i klinicznych.¹⁸