Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu, uzyskanych w różnorodnych modelach badawczych. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego, mutagennego oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy.¹

Badania teratogenności i wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę, dostarczyły istotnych danych na temat potencjału teratogennego leku. Wykazano, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w czasie ciąży. Wśród obserwowanych nieprawidłowości stwierdzono:²

• Atrezję odbytu – wrodzoną niedrożność odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny bez rotacji
  • Brak części kończyny
  • Oligo- i/lub polidaktylia (zmniejszona lub zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, obejmujący:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono również na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc. na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek po podaniu dawki 20 mg/kg mc. na dobę

Chociaż działania te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku. Po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc. na dobę odnotowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Badania toksyczności ostrej

Lenalidomid może powodować ostrą toksyczność, jednak wykazano, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym są stosunkowo wysokie. W badaniach na gryzoniach minimalne dawki letalne wynosiły >2000 mg/kg masy ciała na dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą.^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>6}

Badania toksyczności przewlekłej

Toksyczność u szczurów

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, po wielokrotnym doustnym podawaniu dawek 75, 150 i 300 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Uznano, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) jest mniejsza niż 75 mg/kg masy ciała na dobę, co jest wartością około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Toksyczność u małp

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono również na małpach. Wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, w tym:⁸

• Śmiertelności
• Znacznego zmniejszenia masy ciała
• Zmniejszenia liczby krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi
• Krwotoku wielonarządowego
• Zapalenia przewodu pokarmowego
• Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach, wielokrotne doustne podawanie dawek 1 i 2 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 1 roku powodowało mniej poważne, ale istotne klinicznie zmiany:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Co istotne, przy dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Badania genotoksyczności i potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo, obejmujących:¹¹

• Badania in vitro:
  • Mutacje bakterii
  • Testy na limfocytach ludzkich
  • Testy na komórkach chłoniaka myszy
  • Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojąderek komórkowych szczura

Powyższe badania ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań potencjału rakotwórczego lenalidomidu.¹³