Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną występującą w postaci mieszaniny racemicznej, co wynika z obecności asymetrycznego atomu węgla umożliwiającego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, choć generalnie dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie i dystrybucja lenalidomidu

Charakterystyka wchłaniania

Wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym następuje szybko, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Ważną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w stosunku do zwiększanej dawki. Co istotne, wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego.²

Badania farmakokinetyczne wykazały, że spożywanie posiłków może wpływać na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników jednoczesne przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie leku, czego efektem jest około 20% obniżenie wartości AUC oraz 50% obniżenie Cmax w osoczu. Jednakże w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celach rejestracyjnych, które oceniały skuteczność oraz bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawano bez uwzględniania przyjmowania pokarmu. W związku z tym lenalidomid może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłków.³

Analizy populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi, w tym ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niskie. Badania in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu wykazały średni stopień wiązania z białkami osocza wynoszący 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników.⁵

Szczególne znaczenie z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania ma obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej. Badania wykazały, że po podaniu dawki 25 mg/dobę lenalidomid występuje w spermie w ilości mniejszej niż 0,01% dawki. Co istotne, substancja staje się niewykrywalna w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania.⁶

Metabolizm i eliminacja lenalidomidu

Profil metaboliczny

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ma to ważne implikacje kliniczne, ponieważ oznacza, że równoczesne stosowanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji międzylekowych.⁷

Ponadto wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na szereg enzymów i transporterów, w tym: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1. Dzięki temu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁸

Rola transporterów leków

Badania in vitro dostarczyły ważnych danych dotyczących interakcji lenalidomidu z transporterami leków. Wykazano, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportowych:

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• Transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• Transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• Transporterów kationów organicznych nowego typu (OCTN1, OCTN2)

Dodatkowo wykazano, że lenalidomid nie hamuje aktywności następujących transporterów: pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Drogi eliminacji

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie nerkowe. Wyniki badań wskazują, że aż 90% dawki lenalidomidu wydalane jest z moczem, podczas gdy zaledwie 4% wydalane jest z kałem. Co istotne, lenalidomid jest metabolizowany w bardzo ograniczonym zakresie, o czym świadczy fakt, że 82% dawki zostaje wydalone z moczem w postaci niezmienionej. Wśród metabolitów lenalidomidu wykrywanych w moczu hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo, jest on wydalany aktywnie.¹¹

Okres półtrwania

Okres półtrwania w osoczu lenalidomidu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu specyficznie u osób w podeszłym wieku. Niemniej jednak w badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki uczestniczyły osoby w szerokim zakresie wieku od 39 do 85 lat. Analizy tych danych wykazały, że klirens lenalidomidu nie zmienia się wraz z wiekiem, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu jest niezależna od wieku pacjenta.¹³

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz wskazane jest kontrolowanie czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z chorobą nowotworową) dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. W badaniach tych oceniano czynność nerek za pomocą dwóch metod: pomiaru klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz szacunkowego klirensu kreatyniny obliczanego przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁵

Uzyskane wyniki jednoznacznie wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek wyrażonej jako AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była większa:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

¹⁶

Dodatkowo, okres półtrwania lenalidomidu znacząco się wydłuża u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.¹⁷

Co ważne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) pozostaje podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Skuteczność hemodializy w usuwaniu lenalidomidu została oceniona w trakcie badań. Wykazano, że podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest około 30% leku z organizmu.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W populacyjnych badaniach farmakokinetycznych uczestniczyły także osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) > GGN. Analizy wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a zatem nie modyfikują ekspozycji na lek w osoczu.²⁰

Należy podkreślić, że obecnie nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliły ocenić wpływ różnych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne leku. Wykazano, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (w zakresie 33 – 135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj choroby nowotworowej (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Ta informacja jest klinicznie istotna, ponieważ wskazuje, że w tych podgrupach pacjentów nie ma konieczności modyfikacji dawkowania lenalidomidu.²²

Tabela parametrów farmakokinetycznych lenalidomidu