Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Ranbaxy 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, który obejmuje aktywność immunomodulacyjną, przeciwnowotworową, antyangiogenną oraz proerytropoetyczną.¹

Molekularny mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu opiera się na bezpośrednim wiązaniu z białkiem cereblon, które stanowi część kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera dodatkowo białko DDB1 (deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). Wiązanie lenalidomidu z cereblonem w komórkach hematopoetycznych prowadzi do rekrutacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, które są kluczowymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. W konsekwencji dochodzi do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością oraz działaniem immunomodulacyjnym.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy komórek nowotworowych, szczególnie w przypadku:
  • nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5q
• Wybiórcze hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu w zespołach mielodysplastycznych z delecją 5q, prowadzące do nasilenia apoptozy komórek z tą delecją
• Zwiększenie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w przypadku skojarzenia z rytuksymabem w terapii komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego

Te działania przeciwnowotworowe mają kluczowe znaczenie w skuteczności klinicznej lenalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków.³

Działanie immunomodulacyjne

Lenalidomid wykazuje istotne działanie modulujące układ immunologiczny poprzez:

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT
• Hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

Te efekty immunomodulacyjne przyczyniają się zarówno do działania przeciwnowotworowego, jak i do potencjalnych działań niepożądanych lenalidomidu.⁴

Działanie antyangiogenne

Lenalidomid wykazuje aktywność antyangiogenną poprzez hamowanie:

• Migracji komórek śródbłonka
• Adhezji komórek śródbłonka
• Tworzenia mikronaczyń

Działanie antyangiogenne jest szczególnie istotne w hamowaniu rozwoju guzów nowotworowych, które są zależne od neowaskularyzacji.⁵

Działanie proerytropoetyczne

Lenalidomid zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+, co wyjaśnia jego skuteczność w leczeniu niedokrwistości, szczególnie w zespołach mielodysplastycznych.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały potwierdzone w szeregu randomizowanych badań klinicznych obejmujących różne wskazania hematologiczne. Przeprowadzono kompleksową ocenę leku w następujących badaniach:⁷

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie kliniczne fazy II u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Skuteczność w leczeniu chłoniaka grudkowego

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniach dotyczących chłoniaka grudkowego (FL), stanowiącego podtyp indolentnego chłoniaka nieziarniczego. Przeprowadzono dwa kluczowe badania w tym wskazaniu: AUGMENT (CC-5013-NHL-007) oraz MAGNIFY (CC-5013-NHL-008).⁸

Badanie AUGMENT (CC-5013-NHL-007)

Badanie AUGMENT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które porównywało skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem (R²) względem rytuksymabu w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym chłoniakiem grudkowym.⁹

Do badania włączono 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem z małych komórek strefy brzeżnej (MZL) lub chłoniakiem grudkowym (FL) stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego). Pacjenci otrzymali uprzednio co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię.¹⁰

Schemat dawkowania obejmował:

• Lenalidomid: 20 mg doustnie raz na dobę przez pierwsze 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5.

Dawki rytuksymabu obliczano na podstawie powierzchni ciała pacjenta i rzeczywistej masy ciała.¹¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez niezależny komitet oceny (IRC) według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., bez oceny metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).¹²

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały:

• Odsetek odpowiedzi ogółem (ORR)
• Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR)
• Czas trwania odpowiedzi (DoR)
• Przeżycie całkowite (OS)

Wszystkie te parametry oceniano według kryteriów IWG z 2007 r. bez oceny PET.¹³

Wyniki skuteczności u pacjentów z chłoniakiem grudkowym przedstawiono w poniższej tabeli:

<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang.confidence interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p 14

Badanie MAGNIFY (CC-5013-NHL-008)

Badanie MAGNIFY zostało zaprojektowane dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) stopnia 1, 2 lub 3a lub chłoniakiem z małych komórek strefy brzeżnej (MZL), ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów opornych na rytuksymab. Do początkowego okresu leczenia obejmującego 12 cykli skojarzenia lenalidomidu i rytuksymabu włączono 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat.¹⁵

W przeciwieństwie do badania AUGMENT, do badania MAGNIFY włączano pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia rytuksymabem) lub podwójnie opornych na leczenie rytuksymabem i chemioterapię.¹⁶

Schemat leczenia indukcyjnego obejmował:

• Lenalidomid: 20 mg w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., 9. i 11.)

Dawki rytuksymabu obliczano na podstawie powierzchni ciała pacjenta i rzeczywistej masy ciała.¹⁷

Skuteczność oceniano na podstawie odsetka odpowiedzi ogółem (ORR) według najlepszej odpowiedzi, stosując zmodyfikowane Kryteria Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej z 1999 r. Dodatkowym celem była ocena czasu trwania odpowiedzi (DoR).¹⁸

Wyniki skuteczności w okresie leczenia indukcyjnego przedstawiono w poniższej tabeli:

¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała zwolnienie z obowiązku dołączania wyników badań lenalidomidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B. To zwolnienie potwierdza brak wskazań do stosowania lenalidomidu w populacji pediatrycznej w tych jednostkach chorobowych.²⁰