Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomide Ranbaxy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Stosowanie lenalidomidu wiąże się z koniecznością wdrożenia szczególnych środków ostrożności i monitorowania pacjenta podczas terapii. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lenalidomide Ranbaxy oraz praktyczne wskazówki dotyczące minimalizacji ryzyka związanego z terapią.¹

Program zapobiegania ciąży – teratogenność i środki ostrożności dla kobiet i mężczyzn

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji o udowodnionym działaniu teratogennym, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do tych wywoływanych przez talidomid. W przypadku stosowania lenalidomidu w czasie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego u ludzi.²

Wszystkie pacjentki muszą bezwzględnie spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁴
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁵
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁶
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁷

Warunki stosowania lenalidomidu u kobiet mogących zajść w ciążę

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że zostały spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka⁸
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres terapii oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jej zakończeniu⁹
• Nawet w przypadku wystąpienia braku menstruacji, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹⁰
• Pacjentka jest zdolna do stosowania i przestrzegania skutecznych metod antykoncepcji¹¹
• Pacjentka jest świadoma potencjalnych następstw ciąży i rozumie konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹²
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹³
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁴
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁵

Wytyczne dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia i staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn. Mimo to, ze względów bezpieczeństwa, wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁶

• Rozumieć spodziewane ryzyko teratogenności w przypadku współżycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę¹⁷
• Rozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku współżycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, która nie stosuje skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet po zabiegu wazektomii) – przez cały okres leczenia, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu terapii¹⁸
• Zrozumieć, że w przypadku gdy partnerka zajdzie w ciążę podczas jego terapii lub krótko po zakończeniu przyjmowania leku, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza, a partnerka powinna zostać skierowana do specjalisty w zakresie teratologii¹⁹

Wymagania dotyczące antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie terapii (również podczas przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet jeśli w tym czasie wystąpi brak miesiączki. Wyjątek stanowią pacjentki zobowiązujące się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej, potwierdzanej co miesiąc.²⁰

Do zalecanych metod antykoncepcji należą:

• Implanty antykoncepcyjne²¹
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²²
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²³
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²⁴
• Współżycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi być potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)²⁵
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (np. dezogestrel)²⁶

Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w terapii skojarzonej, a w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących lenalidomid w monoterapii. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna zmienić metodę na jedną z wymienionych powyżej.²⁷

Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.²⁸

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. U pacjentek z neutropenią należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków.²⁹

Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas ich umieszczania oraz utratę krwi menstruacyjnej, która może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.³⁰

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego, zgodnie z lokalną praktyką. Dotyczy to również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³¹

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy należy wykonać podczas wizyty, na której przepisywany jest lenalidomid, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem terapii.³²

Monitorowanie i zakończenie leczenia: Test ciążowy musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, włączając okres co najmniej 4 tygodni po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy należy wykonywać w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza.³³

Dodatkowe środki ostrożności związane z teratogennością

• Pacjenci nie powinni przekazywać leku innym osobom
• Niewykorzystane kapsułki należy zwrócić do apteki po zakończeniu leczenia
• Podczas terapii (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po jej zakończeniu pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy³⁴
• Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blistrem lub kapsułką
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki³⁵

Materiały edukacyjne i kontrolowana dystrybucja

Podmiot odpowiedzialny dostarcza materiały edukacyjne dla pracowników ochrony zdrowia, podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczające porady na temat antykoncepcji oraz wskazówki dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek ma obowiązek przekazać pacjentom informacje o znanym ryzyku działania teratogennego oraz o ścisłych zasadach zapobiegania ciąży, a także wydać odpowiednią ulotkę edukacyjną i wypełnić kartę pacjenta.³⁶

W porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi wdrożono Krajowy system kontrolowanej dystrybucji, który obejmuje wykorzystanie kart pacjenta lub równoważnego narzędzia kontroli przepisywania i/lub wydawania leku. System ten pozwala na zbieranie informacji związanych ze wskazaniem oraz kontrolowanie stosowania produktu poza wskazaniami.³⁷

Idealna sytuacja to taka, gdy wystawienie recepty oraz wydanie leku następują tego samego dnia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez personel medyczny testu ciążowego z wynikiem negatywnym.³⁸

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.³⁹

Choroby sercowo-naczyniowe

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają szczególnej obserwacji. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. zaprzestanie palenia, kontrola nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).⁴⁰

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Ryzyko to jest mniejsze w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz jeszcze mniejsze przy monoterapii lenalidomidem.⁴¹

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi przypadkami zakrzepicy, powinni być poddani ścisłej obserwacji. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Równoczesne podawanie czynników erytropoetycznych lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy. Dlatego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem czynniki erytropoetyczne lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane z ostrożnością.⁴²

Gdy stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl, należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁴³

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy choroby zakrzepowo-zatorowej, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej oraz obrzęki nóg i ramion. Należy zalecić pacjentom, aby w przypadku wystąpienia tych objawów natychmiast zgłosili się do lekarza.⁴⁴

Rekomenduje się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o wdrożeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.⁴⁵

Jeżeli u pacjenta wystąpi jakikolwiek epizod choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta i opanowaniu objawów zakrzepowo-zatorowych, można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, pod warunkiem zachowania odpowiedniej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lenalidomidem.⁴⁶

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych podstawowej choroby układu krążenia i układu oddechowego.⁴⁷

Hematologiczne działania niepożądane

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. Dla kontroli cytopenii konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi, obejmujące:⁴⁸

• liczbę krwinek białych z rozmazem
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• hematokryt

Badania te należy wykonywać:

• przed rozpoczęciem leczenia
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia lenalidomidem
• następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.⁴⁹

W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁵⁰

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania leków mogących wywoływać krwawienie.⁵¹

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁵²

Neutropenia i trombocytopenia w poszczególnych wskazaniach

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

W badaniach klinicznych obserwowano neutropenię 4. stopnia z większą częstością w grupach leczenia podtrzymującego lenalidomidem w porównaniu do grup placebo (32,1% vs 26,7% w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% vs 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią, które prowadziły do przerwania leczenia lenalidomidem, zgłaszano u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02.⁵³

Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (0,4% vs 0,5% w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% vs 0% w badaniu IFM 2005-02).⁵⁴

Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano również z większą częstością w grupach leczenia podtrzymującego lenalidomidem niż w grupach placebo (37,5% vs 30,3% w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% vs 2,9% w badaniu IFM 2005-02).⁵⁵

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: schematy leczenia skojarzonego

W badaniu SWOG S0777, neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej lenalidomid z deksametazonem (Rd) – odpowiednio 2,7% vs 5,9%.⁵⁶

Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie RVd i grupie Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%).⁵⁷

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, obserwowano niższą częstość neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd i Rd18) w porównaniu do grup kontrolnych (15% w grupie MPT).⁵⁸

Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia w grupach Rd/Rd18 były podobne jak w grupie kontrolnej (0,6% vs 0,7% w grupie MPT).⁵⁹

U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem obserwowano wyższą częstość neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p) w porównaniu do 7,8% w grupie kontrolnej MPp+p.⁶⁰

Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko: 1,7% w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p.⁶¹

Szpiczak mnogi: pacjenci po wcześniejszej terapii

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim po wcześniejszej terapii, leczonych lenalidomidem z deksametazonem, obserwowano wyższą częstość neutropenii 4. stopnia (5,1%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo z deksametazonem (0,6%).⁶²

Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem vs 0,0% w grupie kontrolnej).⁶³

Zespoły mielodysplastyczne, chłoniak z komórek płaszcza i chłoniak grudkowy

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.⁶⁴

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza stosowanie lenalidomidu wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.⁶⁵

Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo z rytuksymabem. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia również obserwowano częściej w grupie leczonej lenalidomidem z rytuksymabem.⁶⁶

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy u pacjentów leczonych lenalidomidem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób wpływających na czynność tarczycy. Zalecane jest monitorowanie czynności tarczycy zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie terapii.⁶⁷

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma strukturę zbliżoną do talidomidu, który znany jest z wywoływania ciężkiej neuropatii obwodowej. Nie obserwowano zwiększonej częstości neuropatii obwodowej przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem, melfalanem i prednizonem, w monoterapii lub podczas długotrwałego stosowania u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.⁶⁸

Natomiast skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się z większą częstością neuropatii obwodowej. Częstość jest niższa, gdy bortezomib podawany jest podskórnie.⁶⁹

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) oraz reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zakończone zgonem. Ryzyko TLS i TFR dotyczy szczególnie pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia.⁷⁰

Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u takich pacjentów. Wymagają oni dokładnej obserwacji, szczególnie w pierwszym cyklu lub podczas zwiększania dawki, i należy zastosować u nich odpowiednie środki ostrożności.⁷¹

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i szczegółową ocenę w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (MIPI) w momencie rozpoznania lub z masywną chorobą (co najmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia TFR. Objawy TFR mogą naśladować progresję choroby.⁷²

U pacjentów w badaniach klinicznych MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o zastosowaniu leczenia TFR należy podjąć po dokładnej ocenie klinicznej każdego pacjenta.⁷³

Chłoniak grudkowy

Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia, objawy kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o leczeniu TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej danego pacjenta.⁷⁴

Zaleca się także ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS, dodatkowo do cotygodniowych badań biochemicznych w pierwszym cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁷⁵

Rozmiar guza w chłoniaku z komórek płaszcza

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza z dużym rozmiarem guza, jeśli dostępne są alternatywne schematy leczenia.⁷⁶

Wczesny zgon

W badaniu MCL-002 stwierdzono wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza na początku leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu – odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie lenalidomidu i 2/28 (7%) w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni odpowiednie wartości wynosiły 32/81 (40%) i 6/28 (21%).⁷⁷

Zdarzenia niepożądane

W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów w grupie kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia były zdarzenia niepożądane (7/11, 64%). Pacjenci z dużym rozmiarem guza powinni być ściśle monitorowani pod kątem działań niepożądanych, w tym reakcji typu „tumour flare”.⁷⁸

Duży rozmiar guza definiuje się jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.⁷⁹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).⁸⁰

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji i konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia. Stosowanie lenalidomidu należy zakończyć w przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub gdy podejrzewa się SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po jego przerwaniu z powodu tych reakcji.⁸¹

W przypadku innych form reakcji skórnych, w zależności od ich nasilenia, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Pacjenci, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, powinni być szczególnie obserwowani ze względu na możliwość reakcji krzyżowej między lenalidomidem a talidomidem.⁸²

Pacjenci, u których wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁸³

Nietolerancja laktozy

Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Ranbaxy zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁸⁴

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększoną częstość występowania drugich nowotworów pierwotnych (SPM) – 3,98 na 100 osobolat w porównaniu do 1,38 na 100 osobolat w grupach kontrolnych. Nieinwazyjne SPM obejmowały głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry, natomiast większość inwazyjnych SPM stanowiły guzy lite.⁸⁵

W badaniach u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu, zaobserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u pacjentów otrzymujących lenalidomid z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan z prednizonem (0,36 na 100 osobolat).⁸⁶

Obserwowano również 2,12-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (9 cykli) (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu do pacjentów otrzymujących melfalan z prednizonem (0,74 na 100 osobolat).⁸⁷

U pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat).⁸⁸

Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat).⁸⁹

Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest istotne również u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że ryzyko to nie zostało jeszcze w pełni określone, należy je brać pod uwagę przy stosowaniu lenalidomidu w tej grupie pacjentów.⁹⁰

Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie ostrej białaczki szpikowej (AML), zespołów mielodysplastycznych (MDS) i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina) wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid i 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo. Częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu i 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo.⁹¹

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem, zarówno w skojarzeniu z melfalanem, jak i bezpośrednio po leczeniu z wykorzystaniem dużych dawek melfalanu i ASCT, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia hematologicznych SPM. Lekarze powinni dokładnie oceniać pacjentów przed i w trakcie leczenia, wykorzystując standardowe metody przesiewowe w celu wczesnego wykrycia innych nowotworów pierwotnych, oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.⁹²

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Wyjściowe zmienne, w tym złożone nieprawidłowości cytogenetyczne i mutacja genu TP53, są związane z progresją do AML u pacjentów zależnych od przetoczeń z delecją 5q.

W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi mieli najwyższe szacowane skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%). U pacjentów z izolowaną delecją 5q ryzyko to wynosiło 13,8%, a u pacjentów z delecją 5q i jedną dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną – 17,3%.⁹³

W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁹⁴

U 20-25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja genu TP53, która wiąże się z większym ryzykiem progresji do AML. W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych niskiego lub pośredniego-1 ryzyka, wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do AML wynosił 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 (poziom odcięcia 1% dla silnego barwienia jądra komórkowego) i 3,6% u pacjentów negatywnych w tym teście (p=0,0038).⁹⁵

Progresja do innych nowotworów

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza występuje ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek B i nieczerniakowego raka skóry.⁹⁶

W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym, w tym z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w obu grupach. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab, przy medianie obserwacji 30,59 miesiąca (zakres: 0,6-50,9 miesiąca).⁹⁷

Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego oraz podstawnokomórkowego skóry.⁹⁸

Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia SPM. Przy rozważaniu terapii lenalidomidem należy uwzględnić zarówno potencjalne korzyści ze stosowania leku, jak i ryzyko rozwoju drugich nowotworów pierwotnych.⁹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem: ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, ale w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być: przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa.¹⁰⁰

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby, które były zasadniczo bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką.¹⁰¹

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy odpowiednio dostosować dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, co może zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych i hepatotoksyczności.¹⁰²

Zaleca się monitorowanie czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym.¹⁰³

Zakażenia

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano wyższą częstość zakażeń w porównaniu do pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu oraz pacjentów po ASCT otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym.¹⁰⁴

Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie monitorowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka) niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, co umożliwi wczesne podjęcie leczenia i złagodzenie przebiegu choroby.¹⁰⁵

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zapalenia wątroby typu B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji wirusowej zakończyły się zgonem.¹⁰⁶

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego wirusem półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, wymagając czasowego wstrzymania lub całkowitego przerwania leczenia lenalidomidem oraz zastosowania odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.¹⁰⁷

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli wcześniej zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem i wdrożeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.¹⁰⁸

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem zaleca się przeprowadzenie badań w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹⁰⁹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów z przebytym zakażeniem HBV, w tym u pacjentów anty-HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Tacy pacjenci powinni być przez cały okres leczenia dokładnie monitorowani w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV.¹¹⁰

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończone zgonem. PML obserwowano po kilku miesiącach do kilku lat od rozpoczęcia leczenia lenalidomidem. Przypadki te były zgłaszane głównie u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub po wcześniejszej chemioterapii immunosupresyjnej.¹¹¹

Lekarz powinien regularnie kontrolować pacjenta i uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. Zaleca się również, aby lekarz poinformował pacjenta o konieczności poinformowania partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.¹¹²

Diagnostyka PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu oraz analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testem na obecność wirusa JC. Ujemny wynik PCR na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje i badania.¹¹³

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze podawanie lenalidomidu do czasu wykluczenia diagnozy. Jeśli PML zostanie potwierdzone, konieczne jest całkowite odstawienie lenalidomidu.¹¹⁴

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny < 60 ml/min, podczas stosowania lenalidomidu w terapii skojarzonej.¹¹⁵

Pacjenci powinni zostać dokładnie ocenieni pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, zaawansowania szpiczaka, sprawności wg ECOG oraz funkcji nerek.¹¹⁶

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.¹¹⁷