Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Ranbaxy 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmowały szereg analiz ukierunkowanych na ocenę potencjalnych działań toksycznych, teratogennych, mutagennych oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy. Dane te są niezbędne do pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Przeprowadzono szczegółowe badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wskazują, że lenalidomid wykazuje działanie teratogenne, powodując poważne zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic małp, którym podawano substancję czynną w trakcie ciąży. Obserwowane wady obejmowały:²

• Atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Poza wadami zewnętrznymi, u pojedynczych płodów małp obserwowano również różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwiniętą przeponę

Dodatkowe badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż powyższe działania obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwój płodu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania nad toksycznością ostrą wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, po wielokrotnym podawaniu doustnym lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono również u małp. W przypadku wielokrotnego podawania doustnego dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni obserwowano:⁸

• Zwiększoną śmiertelność
• Znaczną toksyczność, w tym:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych
  • Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
  • Zmniejszenie liczby płytek krwi
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego
  • Atrofię szpiku kostnego

Natomiast przy wielokrotnym podawaniu doustnym niższych dawek lenalidomidu – 1 i 2 mg/kg/dobę – u małp przez okres do 1 roku, obserwowano mniej nasilone, ale istotne efekty:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Warto zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego działania mutagennego lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania prowadzone in vitro obejmowały:¹¹

• Analizę mutacji bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Dodatkowo przeprowadzono badania in vivo, analizując mikrojąderka komórkowe szczura. Wszystkie powyższe badania ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji na temat potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów w wyniku długotrwałego stosowania tego leku.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko teratogenności lenalidomidu, co uzasadnia szczególne środki ostrożności podczas stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym. Obserwowane działanie toksyczne na szpik kostny, układ krwiotwórczy oraz narządy wewnętrzne w badaniach na zwierzętach, szczególnie przy wyższych dawkach, potwierdza konieczność monitorowania pacjentów podczas terapii pod kątem podobnych zaburzeń.

Brak działania mutagennego na poziomie genowym i chromosomalnym stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa lenalidomidu, choć brak danych dotyczących potencjalnego działania karcynogennego pozostawia pewną lukę w pełnej ocenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku.