Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Ranbaxy 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym, oznaczonej kodem ATC: L04AX04. Jest to substancja aktywna dostępna w formie kapsułek twardych w różnych dawkach (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oraz 25 mg).¹

Mechanizm działania

Lenalidomid charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który obejmuje bezpośrednie oddziaływanie na komórki nowotworowe oraz modulację odpowiedzi immunologicznej. Podstawą działania tej substancji jest jej zdolność do wiązania się z białkiem cereblon, będącym składnikiem kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, zawierającego białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).²

W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i wywołaniem efektu immunomodulacyjnego.³

Efekty przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji oraz indukcję apoptozy nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • Komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • Komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5q
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT
• W zespołach mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q wybiórcze hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu przez nasilenie apoptozy komórek z delecją 5q

⁴

W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem zaobserwowano zwiększenie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC) wobec komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁵

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne efekty farmakodynamiczne, takie jak:

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Efekt przeciwzapalny – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność kliniczna i profil bezpieczeństwa lenalidomidu zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych obejmujących różne wskazania onkohematologiczne:

• Sześć badań fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb z udziałem pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

⁷

Badanie MCL-002 – chłoniak z komórek płaszcza

W badaniu MCL-002 zaobserwowano istotny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid (13% – 22/170 pacjentów) w porównaniu do grupy kontrolnej (7% – 6/84 pacjentów). Wśród pacjentów z dużym rozmiarem guza różnica ta była jeszcze wyraźniejsza, wynosząc odpowiednio 20% (16/81 pacjentów) i 7% (2/28 pacjentów).⁸

Badanie AUGMENT (CC-5013-NHL-007) – chłoniak grudkowy

W badaniu AUGMENT oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym chłoniakiem grudkowym (FL).⁹

W badaniu wzięło udział 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem strefy brzeżnej (MZL) lub chłoniakiem grudkowym (FL) stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego). Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię.¹⁰

Schemat dawkowania w badaniu AUGMENT obejmował:

• Lenalidomid: 20 mg doustnie raz na dobę przez pierwsze 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5.

¹¹

Pierwszorzędowym celem badania było porównanie skuteczności lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie FL stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL. Skuteczność oceniano na podstawie czasu przeżycia bez progresji (PFS) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Oceny dokonywał niezależny komitet oceny (IRC) z zastosowaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., bez oceny wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).¹²

Celami drugorzędowymi było porównanie bezpieczeństwa stosowania obu schematów oraz ocena dodatkowych parametrów skuteczności, takich jak:

• Odsetek odpowiedzi ogółem (ORR)
• Odsetek całkowitych odpowiedzi (CR)
• Czas trwania odpowiedzi (DoR)
• Przeżycie całkowite (OS)

¹³

Wyniki badania AUGMENT

Przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, ze wskaźnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,45 (95% CI: 0,33; 0,61; p<0,0001), co wskazuje na istotną statystycznie przewagę schematu lenalidomid + rytuksymab.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang. confidence interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p 14

<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Lenalidomid i rytuksymab (N = 148): Mediana PFSᵃ (95% CI) (miesiące) 39,4 (25,1; NE), Placebo i rytuksymab (N = 147): 13,8 (11,2; 16,0), HR [95% CI] wartość p 0,40 (0,29; 0,55)b 15

Badanie MAGNIFY (CC-5013-NHL-008)

Badanie MAGNIFY skupiało się na ocenie skuteczności lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, w tym pacjentów opornych na rytuksymab. Do badania włączono 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie FL (stopnia 1, 2 lub 3a) lub MZL.¹⁶

W odróżnieniu od badania AUGMENT, w badaniu MAGNIFY uczestniczyli pacjenci oporni na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia) lub podwójnie oporni na leczenie rytuksymabem i chemioterapią.¹⁷

Schemat dawkowania w okresie leczenia indukcyjnego obejmował:

• Lenalidomid: 20 mg dziennie w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., 9. i 11.), przez maksymalnie 12 cykli leczenia

¹⁸

Wyniki badania MAGNIFY

W okresowej analizie okresu leczenia indukcyjnego wykazano:

¹⁹

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała dla produktu Lenalidomide Ranbaxy zwolnienie z obowiązku dołączania wyników badań dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B.²⁰