Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek produkowany jest jako mieszanina racemiczna obu enancjomerów w stosunku około 56% dla formy S(-) i 44% dla formy R(+). Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje istotnej kumulacji produktu leczniczego.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz wysokokalorycznych wpływa na wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników, powodując obniżenie AUC o około 20% oraz zmniejszenie Cmax w osoczu o 50%. Pomimo tego, w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo, lenalidomid podawano bez uwzględniania przyjmowanych posiłków. Z tego względu lek może być stosowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu z białkami osocza wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w stężeniu poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (6

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań metabolizmu in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. To sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno wywoływać interakcji metabolicznych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁷

Badania in vitro dotyczące transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% całkowitej eliminacji, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, ponieważ 82% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany w mechanizmie aktywnego transportu.⁹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników oraz mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁰

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analizy populacyjne farmakokinetyki obejmowały osoby w wieku od 39 do 85 lat i wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, a tym samym ekspozycja na lek w osoczu nie ulega zmianie wraz z wiekiem. Niemniej jednak, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w okresie 24 godzin oraz szacowanie klirensu kreatyniny na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czynności nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (12

Pole pod krzywą (AUC) było większe około:

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 14}

Około 30% produktu leczniczego zostało usunięte podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Do badań populacyjnych farmakokinetyki lenalidomidu włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>16}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (zakres 33 – 135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj choroby (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych lenalidomidu w różnych grupach pacjentów