Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Pharmascience 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu – charakterystyka ogólna

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co skutkuje występowaniem w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się większą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u pacjentów jak i u zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost Cₘₐₓ oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Co istotne, wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Badania wykazały, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych wpływa na parametry wchłaniania lenalidomidu. U zdrowych ochotników równoczesne przyjmowanie takich posiłków prowadziło do około 20% zmniejszenia powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenia Cₘₐₓ w osoczu. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W konsekwencji lek może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Zgodnie z wynikami badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki, szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest porównywalna u pacjentów, niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla lenalidomidu jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 25 mg/dobę lek jest wykrywalny w spermie ludzkiej w niewielkiej ilości (<0,01% dawki), natomiast staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Informacja ta sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji u ludzi.⁶

Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co czyni mało prawdopodobnym występowanie klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu oraz substratów tych enzymów.⁷

Interakcje z transporterami leków

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących transporterów:

• białka oporności raka piersi (BCRP – breast cancer resistance protein)⁸
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)⁹
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)¹⁰
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)¹¹
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)¹²
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1¹³
• transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)¹⁴

Dodatkowo badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie hamuje działania następujących transporterów: pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁵

Drogi wydalania

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi aż 90%, podczas gdy jedynie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹⁶

Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu – 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity leku, hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁷

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo lek jest wydalany aktywnie.¹⁸

Okres półtrwania

Po podaniu dawek 5-25 mg na dobę, okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników wynosi około 3 godziny. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza, okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania populacyjne farmakokinetyczne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem. Jednakże, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności nerek u osób starszych, zaleca się zachowanie ostrożności przy doborze dawki i monitorowanie czynności nerek u tych pacjentów.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z nowotworami) wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu. Skutkuje to zwiększeniem AUC w następujących proporcjach w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek:

• około 2,5-krotnie wyższe AUC u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek²¹
• około 4-krotnie wyższe AUC u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek²²
• około 5-krotnie wyższe AUC u osób z chorobą nerek w fazie końcowej²³

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cₘₐₓ pozostaje podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 24}

W trakcie pojedynczej 4-godzinnej dializy z organizmu usuwane jest około 30% lenalidomidu.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki obejmowały osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazały one, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a co za tym idzie – na ekspozycję na lek w osoczu. Nie są obecnie dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim.”>26}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyczne u dorosłych pacjentów wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)²⁷
• płeć²⁸
• rasa²⁹
• rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego³⁰