Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Lenalidomide Pharmascience

Bezpieczne stosowanie lenalidomidu wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego oraz pacjenta. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy przestrzegać podczas leczenia.¹

Program zapobiegania ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest znaną substancją o silnym działaniu teratogennym u ludzi. Ze względu na udokumentowane wywoływanie przez lenalidomid wad wrodzonych u małp, podobnych do obserwowanych po talidomidzie, lek ten jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Program ten obejmuje określone kryteria, poradnictwo i wymogi dotyczące antykoncepcji.³

Kryteria dla kobiet niemogących zajść w ciążę

Pacjentkę uznaje się za niemogącą zajść w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po chemioterapii lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁴
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁵
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁶
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁷

Wymagania związane z zapobieganiem ciąży

Poradnictwo dla kobiet mogących zajść w ciążę musi obejmować pełne zrozumienie przez pacjentkę następujących aspektów:

• Ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka⁸
• Konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu⁹
• Obowiązek przestrzegania zasad antykoncepcji nawet w przypadku braku menstruacji¹⁰
• Konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia ciąży¹¹
• Rozpoczęcie leczenia zaraz po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego¹²
• Zgoda na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie (z wyjątkiem pacjentek po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)¹³

Mężczyźni zażywający lenalidomid muszą być świadomi, że:

• Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w bardzo małym stężeniu w trakcie leczenia, a niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania¹⁴
• Istnieje ryzyko teratogenności w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę¹⁵
• Konieczne jest używanie prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych, podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu (nawet po wazektomii)¹⁶
• Jeżeli partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania przez mężczyznę Lenalidomide Pharmascience lub krótko po zakończeniu leczenia, mężczyzna powinien niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego, a partnerkę należy skierować do specjalisty w zakresie teratologii¹⁷

Metody antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, podczas przerw w podawaniu leku oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu.¹⁸

Zalecane skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

• Implanty¹⁹
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁰
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²¹
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²²
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)²³
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)²⁴

Uwaga: Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.²⁵

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę wymagane jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego, zgodnie z następującym schematem:²⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia: test ciążowy należy wykonać w trakcie wizyty, podczas której przepisywany jest lenalidomid, lub w ciągu 3 dni przed wizytą (jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie)²⁷
• Podczas leczenia: testy ciążowe należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie (również w okresie przerw w dawkowaniu)²⁸
• Po zakończeniu leczenia: testy ciążowe należy wykonywać przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii (z wyjątkiem pacjentek po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)²⁹

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie mogą przekazywać leku innym osobom³⁰
• Pacjenci powinni zwrócić niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia³¹
• Pacjenci nie mogą oddawać krwi ani nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu³²
• Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką³³
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające ciążę nie powinny dotykać blistrów ani kapsułek³⁴

Powikłania sercowo-naczyniowe

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u osób z istniejącymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem.³⁵ Pacjenci z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego powinni być dokładnie monitorowani, a modyfikowalne czynniki ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia) należy w miarę możliwości zminimalizować.³⁶

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Stosowanie lenalidomidu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) i choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (zawał mięśnia sercowego, epizody naczyniowo-mózgowe). Ryzyko to jest szczególnie wysokie:³⁷

• Przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim³⁸
• Mniejsze ryzyko występuje przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem³⁹
• Jeszcze mniejsze ryzyko występuje przy monoterapii lenalidomidem⁴⁰

Zalecenia dotyczące profilaktyki i monitorowania:

• Szczególna ostrożność u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy⁴¹
• Minimalizacja modyfikowalnych czynników ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia)⁴²
• Ostrożne stosowanie czynników wpływających na erytropoezę lub innych leków mogących zwiększać ryzyko zakrzepicy⁴³
• Przerwanie podawania czynników wpływających na erytropoezę przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl⁴⁴
• Zalecane profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka⁴⁵

Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie zgłaszali objawy takie jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion.⁴⁶

W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta i opanowaniu objawów, można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, przy kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej.⁴⁷

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki śmiertelne. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy oceniać pacjentów pod kątem objawów chorób układu krążenia i oddechowego.⁴⁸

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia.⁴⁹ W celu monitorowania cytopenii konieczne jest wykonywanie badań morfologii krwi w następujących odstępach czasu:

• Przed rozpoczęciem leczenia⁵⁰
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia⁵¹
• Następnie co miesiąc⁵²

Specjalne schematy monitorowania dla pacjentów z chłoniakiem:

• Chłoniak z komórek płaszcza: co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, następnie na początku każdego cyklu⁵³
• Chłoniak grudkowy: co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1., co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, następnie na początku każdego cyklu⁵⁴

W przypadku wystąpienia neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.⁵⁵ Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁵⁶

Należy zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać ryzyko krwawienia.⁵⁷

Konieczne może być przerwanie podawania leku i/lub zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii.⁵⁸

Reakcje związane z nowotworem

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

Ze względu na właściwości przeciwnowotworowe lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) oraz reakcji typu „tumour flare” (TFR), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu.⁵⁹ Ryzyko tych powikłań jest szczególnie wysokie u pacjentów z dużym rozmiarem guza przed leczeniem.⁶⁰

Szczególne zalecenia dla poszczególnych typów nowotworów:

Chłoniak z komórek płaszcza

• Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR⁶¹
• Podwyższone ryzyko u pacjentów z wysokim wskaźnikiem MIPI w momencie diagnozy lub z masywną chorobą (≥1 zmiana o średnicy ≥7 cm)⁶²
• TFR może naśladować progresję choroby⁶³
• U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia objawy kontrolowano podając kortykosteroidy, NLPZ i/lub opioidowe leki przeciwbólowe⁶⁴

Chłoniak grudkowy

• Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR⁶⁵
• TFR może naśladować progresję choroby⁶⁶
• U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia objawy kontrolowano podając kortykosteroidy, NLPZ i/lub opioidowe leki przeciwbólowe⁶⁷
• Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać profilaktykę TLS, z cotygodniowymi badaniami biochemicznymi w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁶⁸

Rozmiar guza – duży rozmiar nowotworu

Chłoniak z komórek płaszcza: Nie zaleca się stosowania lenalidomidu u pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli dostępne są alternatywne metody leczenia.⁶⁹

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko wczesnego zgonu i występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z dużym rozmiarem guza:⁷⁰

Duży rozmiar guza definiuje się jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.⁷¹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano:⁷²

• Reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne
• Ciężkie reakcje skórne, takie jak:
  • Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
  • Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
  • Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji i konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.⁷³

Postępowanie w przypadku reakcji skórnych:

• Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub przy podejrzeniu SJS, TEN lub DRESS⁷⁴
• Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji⁷⁵
• W przypadku innych form reakcji skórnych, w zależności od ich nasilenia, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia⁷⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej.⁷⁷ Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁷⁸

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych lenalidomidem zaobserwowano zwiększoną częstość występowania drugich nowotworów pierwotnych (SPM).⁷⁹

Specyficzne ryzyka według rozpoznania

Szpiczak mnogi:

• Pacjenci uprzednio leczeni: 3,98 vs 1,38 na 100 osobolat (grupa kontrolna)⁸⁰
• Pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia:
  • 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM przy stosowaniu lenalidomidu z melfalanem i prednizonem (1,75 vs 0,36 na 100 osobolat)⁸¹
  • 2,12-krotne zwiększenie częstości drugich nowotworów litych (1,57 vs 0,74 na 100 osobolat)⁸²
• Pacjenci po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT):
  • Hematologiczne SPM: 1,31 vs 0,58 na 100 osobolat (placebo)⁸³
  • Guzy lite: 1,36 vs 1,05 na 100 osobolat (placebo)⁸⁴

Zespoły mielodysplastyczne: Ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML) jest zwiększone u pacjentów z delecją 5q oraz dodatkowymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi, a także u pacjentów z mutacją genu TP53.⁸⁵

Chłoniak z komórek płaszcza: Istnieje ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.⁸⁶

Chłoniak grudkowy: W badaniu klinicznym nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka SPM w grupie leczonej lenalidomidem z rytuksymabem w porównaniu do grupy placebo/rytuksymab.⁸⁷

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju drugich nowotworów pierwotnych. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów przed i podczas terapii, stosując standardowe metody przesiewowe w kierunku nowotworów, oraz wdrażać odpowiednie leczenie.⁸⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne), takie jak:⁸⁹

• Ostra niewydolność wątroby
• Toksyczne zapalenie wątroby
• Cytolityczne zapalenie wątroby
• Cholestatyczne zapalenie wątroby
• Mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby

Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej przez lenalidomid pozostaje nieznany, ale czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższone wyjściowo enzymy wątrobowe oraz równoczesna terapia antybiotykami.⁹⁰

Często zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, które były zazwyczaj bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po normalizacji parametrów można rozważyć leczenie mniejszą dawką.⁹¹

Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub przy jednoczesnym stosowaniu leków hepatotoksycznych.⁹²

Zakażenia

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim mają zwiększone ryzyko zakażeń, w tym zapalenia płuc.⁹³ Częstość zakażeń jest wyższa u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem niż u pacjentów otrzymujących lenalidomid w monoterapii jako leczenie podtrzymujące.⁹⁴

Zakażenia ≥3. stopnia występowały w neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.⁹⁵ Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka zakażenia powinni być ściśle monitorowani.⁹⁶

Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem przy pierwszych objawach zakażenia (np. kaszel, gorączka), co umożliwi wczesne podjęcie leczenia.⁹⁷

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).⁹⁸ Niektóre przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego zakończyły się zgonem.⁹⁹

Reaktywacja wirusa półpaśca może prowadzić do rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub ocznej postaci półpaśca, co wymaga tymczasowego wstrzymania lub przerwania leczenia lenalidomidem oraz wdrożenia odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.¹⁰⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) była zgłaszana rzadko, ale może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby wymagającej przerwania leczenia lenalidomidem i wdrożenia odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.¹⁰¹

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa HBV¹⁰²
• U pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B¹⁰³
• Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów zakażonych w przeszłości HBV (w tym HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych)¹⁰⁴
• Pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia¹⁰⁵

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym zakończone zgonem.¹⁰⁶ PML może wystąpić od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem.¹⁰⁷ Najczęściej zgłaszano je u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub u wcześniej leczonych inną chemioterapią immunosupresyjną.¹⁰⁸

Lekarz powinien regularnie kontrolować pacjenta i uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub behawioralnymi.¹⁰⁹ Wskazane jest również poinformowanie opiekunów pacjenta, że mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.¹¹⁰

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC.¹¹¹ Ujemny wynik badania PCR nie wyklucza PML.¹¹²

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie lenalidomidem do czasu wykluczenia tego rozpoznania.¹¹³ Jeśli badania potwierdzą PML, należy natychmiast i definitywnie przerwać podawanie lenalidomidu.¹¹⁴

Tolerancja leku u wybranych grup pacjentów

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim obserwowano zwiększoną częstość występowania nietolerancji leku (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) w następujących grupach:¹¹⁵

• Wiek >75 lat
• Zaawansowany szpiczak (III stopień)
• Niska sprawność (ECOG ≥2)
• Obniżony klirens kreatyniny (<60 ml/min)

Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej.¹¹⁶

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrole wzroku.¹¹⁷

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Lenalidomide Pharmascience zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.¹¹⁸

Zawartość sodu w produkcie jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na kapsułkę, dlatego produkt uznaje się za „wolny od sodu”.¹¹⁹

Poszczególne dawki lenalidomidu zawierają barwniki, które mogą wywoływać reakcje alergiczne:¹²⁰

• Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg: czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 5 mg i 7,5 mg: żółcień pomarańczowa (E110)
• Lenalidomide Pharmascience 10 mg: tartrazyna (E102), żółcień pomarańczowa (E110) i czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 15 mg: tartrazyna (E102) i czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 20 mg: czerwień Allura AC (E129)