Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Pharmascience

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu obejmują szereg badań, które oceniają jego bezpieczeństwo w kontekście toksyczności, teratogenności oraz potencjału mutagennego i karcynogennego. Szczegółowe wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i późniejszego stosowania u ludzi.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Przeprowadzono badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie leku. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w trakcie ciąży, obserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – brak lub zarośnięcie naturalnego otworu odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, które obejmowały:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z części kończyny lub bez
  • Oligodaktylię (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylię (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych (trzewia), takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Zmniejszony pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowo przeprowadzono badania toksyczności rozwojowej u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. W tych badaniach zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg mc. na dobę

Choć powyższe efekty obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwój płodu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę stwierdzono również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Ostra toksyczność

Badania ostrej toksyczności wykazały, że stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2 000 mg/kg masy ciała na dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę lenalidomidu u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni prowadziło do odwracalnego, związanego z leczeniem zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich badanych dawkach. Efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania na małpach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu małpom prowadziło do różnych efektów zależnych od dawki:⁸

• Przy dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę podawanych przez maksymalnie 20 tygodni obserwowano:
  • Zwiększoną śmiertelność
  • Znaczną toksyczność obejmującą:
    • Znaczną utratę masy ciała
    • Zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi
    • Krwotok wielonarządowy
    • Zapalenie przewodu pokarmowego
    • Atrofię układu chłonnego
    • Atrofię szpiku kostnego

Natomiast przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg mc. na dobę) podawanych przez okres do 1 roku zaobserwowano:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg mc. na dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej poprzez porównanie wartości AUC, co wskazuje na potencjalne ryzyko hematologicznych działań niepożądanych nawet przy dawkach terapeutycznych.¹⁰

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny lenalidomidu zarówno in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro obejmowały:

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo dotyczyły:

• Testu mikrojąderek komórkowych szczura

Wyniki wszystkich powyższych badań wskazują na brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie wiedzy na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.¹³

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na istotne ryzyko teratogenności, co ma bezpośrednie przełożenie na ścisłe przeciwwskazania do stosowania leku w ciąży oraz konieczność wdrożenia rygorystycznych programów zapobiegania ciąży u pacjentek w wieku rozrodczym. Ponadto obserwowane w badaniach przedklinicznych działania toksyczne na układ krwiotwórczy znajdują odzwierciedlenie w profilu bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów, co uzasadnia konieczność regularnego monitorowania parametrów hematologicznych podczas terapii lenalidomidem.

Wyniki badań toksyczności przewlekłej wskazują również na potencjalne ryzyko nefrotoksyczności, co może być istotne przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak działania mutagennego w przeprowadzonych badaniach stanowi korzystny aspekt profilu bezpieczeństwa leku, jednak brak formalnych badań karcynogenności pozostawia pewną lukę w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania lenalidomidu.