Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego potencjalnego wpływu na organizm. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku uzyskanych w badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej, teratogenności, mutagenności oraz rozwoju zarodkowo-płodowego u zwierząt laboratoryjnych.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach oceniających ostrą toksyczność lenalidomidu wykazano, że minimalna dawka letalna po podaniu doustnym u gryzoni przekraczała 2 000 mg/kg masy ciała na dobę, co świadczy o relatywnie niskiej toksyczności ostrej substancji.²

Badania toksyczności przewlekłej

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 26 tygodni zaobserwowano istotne zmiany w obrębie nerek. U wszystkich badanych grup stwierdzono odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, przy czym efekt ten był bardziej wyrażony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) został określony na poniżej 75 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

Badania na małpach

Podawanie lenalidomidu małpom w wysokich dawkach (4 i 6 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres do 20 tygodni skutkowało poważnymi konsekwencjami zdrowotnymi, włącznie ze śmiertelnością i znaczną toksycznością manifestującą się przez:⁴

• znaczną utratę masy ciała
• zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotok wielonarządowy
• zapalenie przewodu pokarmowego
• atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

W badaniach przewlekłych z niższymi dawkami (1 i 2 mg/kg masy ciała na dobę) podawanymi małpom przez okres do 1 roku zaobserwowano mniej nasilone, ale istotne klinicznie zmiany, które obejmowały:⁵

• odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• atrofię grasicy
• łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych (po dawce 1 mg/kg mc. na dobę)

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg masy ciała na dobę u małp w przybliżeniu odpowiada tej samej ekspozycji co dawka stosowana u ludzi, obliczanej na podstawie porównania wartości AUC.⁶

Badania teratogenności

Badania na małpach – teratogenność

Szczególnie istotne są wyniki badania dotyczącego rozwoju zarodkowo-płodowego u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę. Uzyskane dane jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie lenalidomidu, objawiające się licznymi wadami wrodzonymi u potomstwa eksponowanych samic, w tym:⁷

• atrezją odbytu
• wadami wrodzonymi kończyn górnych i dolnych, które manifestowały się jako:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • oligo- i/lub polidaktylia (zmniejszona lub zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów stwierdzono również różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:⁸

• odbarwienie narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona

Badania na królikach – teratogenność

Dodatkowo przeprowadzono badania toksyczności w okresie rozwojowym na królikach, którym podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano następujące zmiany rozwojowe:⁹

• brak płata środkowego płuc po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• przemieszczenie nerek po dawce 20 mg/kg mc. na dobę
• zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę

Należy podkreślić, że pomimo wystąpienia tych działań niepożądanych po dawkach toksycznych dla samic, zmiany te można przypisać bezpośredniemu teratogennemu działaniu leku, a nie tylko toksyczności matczynej.¹⁰

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności z wykorzystaniem różnych modeli in vitro i in vivo:¹¹

• Badania in vitro:
  • test mutacji bakterii
  • test na limfocytach ludzkich
  • test na komórkach chłoniaka myszy
  • test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • test mikrojąderek komórkowych szczura

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Badania karcynogenności

W dostępnych danych przedklinicznych brak informacji o przeprowadzeniu badań karcynogenności lenalidomidu.¹³

Podsumowanie najważniejszych danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na:¹⁴

• wyraźne działanie teratogenne w modelach zwierzęcych zarówno u małp, jak i królików
• toksyczność narządową przy przewlekłym stosowaniu, szczególnie w zakresie układu krwiotwórczego, nerek oraz układu chłonnego
• brak potencjału mutagennego
• dawkę odpowiadającą ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) na poziomie około 1 mg/kg mc./dobę w modelu małpim

Wyniki badań przedklinicznych jednoznacznie potwierdzają konieczność szczególnej ostrożności stosowania lenalidomidu u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na jego silny potencjał teratogenny oraz uzasadniają ścisłe przestrzeganie programu zapobiegania ciąży u pacjentek leczonych tym lekiem.¹⁵