Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem chemicznym posiadającym asymetryczny atom węgla, co warunkuje występowanie substancji w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Lenalidomide Glenmark zawiera lenalidomid jako mieszaninę racemiczną, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) u zdrowych ochotników osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) wraz ze zwiększaniem dawki, co obserwuje się zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników. Wielokrotne dawkowanie leku nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie².

Badania wykazały, że jednoczesne spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze i wysokokalorycznych wpływa na wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników. W takich warunkach obserwuje się obniżenie AUC o około 20% oraz zmniejszenie Cmax w osoczu o 50%. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych prowadzonych dla rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Na podstawie tych danych ustalono, że Lenalidomide Glenmark może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego³.

Analizy farmakokinetyczne populacyjne potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi, w tym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza⁴.

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że wiązanie z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników⁵.

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku jest obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej. Po podaniu dawki 25 mg/dobę stężenie leku w spermie wynosi mniej niż 0,01% podanej dawki. Lenalidomid staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia terapii<sup data-drug="Lenalidomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (6.

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro dotyczące metabolizmu lenalidomidu u ludzi dostarczyły istotnych informacji odnośnie do szlaków biotransformacji leku. Wykazano, że lenalidomid nie podlega metabolizmowi przy udziale enzymów cytochromu P450. Obserwacja ta ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje, że podawanie lenalidomidu równocześnie z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych⁷.

Ponadto, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na enzymy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. Dzięki temu, podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu oraz leków będących substratami tych enzymów, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji jest minimalne⁸.

W kontekście transporterów błonowych, wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu istotnych transporterów, takich jak:

• ludzkie białko oporności raka piersi (BCRP – breast cancer resistance protein)⁹
• transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2 oraz MRP3)¹⁰
• transportery anionów organicznych (OAT1 oraz OAT3)¹¹
• polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1)¹²
• transportery kationów organicznych (OCT1 oraz OCT2)¹³
• białko ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)¹⁴
• transportery kationów organicznych (OCTN1 i OCTN2)¹⁵

Dodatkowo, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na istotne transportery błonowe, takie jak: pompa eksportująca sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2¹⁶.

Lenalidomid podlega głównie wydalaniu przez nerki. W eliminacji leku z organizmu dominuje wydalanie nerkowe, które stanowi 90% wydalania całkowitego, natomiast 4% lenalidomidu jest wydalane z kałem¹⁷.

Metabolizm lenalidomidu jest bardzo ograniczony – 82% podanej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowano dwa metabolity lenalidomidu: hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co sugeruje, że przynajmniej w części jest on aktywnie wydzielany przez nerki¹⁸.

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin¹⁹.

Farmakokinetyka lenalidomidu w grupach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych mających na celu ocenę farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Jednakże w ramach badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki analizowano dane pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 39 do 85 lat). Wyniki tych analiz wykazały, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta²⁰.

Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ w tej grupie wiekowej istnieje zwiększone ryzyko występowania zaburzeń czynności nerek. W związku z tym zaleca się dostosowanie dawki leku oraz systematyczne monitorowanie czynności nerek²¹.

Niewydolność nerek

Szczegółowe badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniach tych wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta²²

Uzyskane wyniki wskazują na istotną zależność pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a farmakokinetyką lenalidomidu. Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek (klirens < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. W porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była większa:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób ze schyłkową niewydolnością nerek w fazie końcowej<sup data-drug="Lenalidomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z zmniejszeniem czynności nerek (23

Okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu w zależności od stopnia niewydolności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 24}.

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku z organizmu²⁵.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek znajdują się w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego²⁶.

Niewydolność wątroby

W badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu uwzględniono dane pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16), definiowaną jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN (górna granica normy) lub AST > GGN. Wyniki tych analiz wskazują, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, co oznacza brak istotnych zmian w ekspozycji na lek w osoczu u tych pacjentów^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu).”>27}.

Brak jest obecnie danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby²⁸.

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliły również na ocenę wpływu innych czynników wewnętrznych na ekspozycję na lek. Wykazano, że następujące parametry nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)²⁹