Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Gedeon Richter 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym, zaklasyfikowanej pod kodem ATC: L04AX04. Jego wielokierunkowe działanie obejmuje szereg mechanizmów istotnych w terapii schorzeń onkohematologicznych i jest efektem specyficznego oddziaływania na poziomie molekularnym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowym elementem mechanizmu działania lenalidomidu jest jego bezpośrednie wiązanie z cereblonem – białkiem stanowiącym istotny komponent kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten złożony kompleks zawiera dodatkowo białko DDB1 (deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). Interakcja lenalidomidu z cereblonem w komórkach hematopoetycznych prowadzi do rekrutacji specyficznych białek substratowych – czynników transkrypcyjnych Aiolos i Ikaros, występujących w komórkach limfatycznych. Konsekwencją tego procesu jest ubikwitynacja tych białek, a następnie ich degradacja, co w efekcie powoduje bezpośrednie działanie cytotoksyczne oraz efekty immunomodulacyjne.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy w wybranych nowotworowych komórkach hematopoetycznych, w tym:
  • nowotworowych komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • komórkach nowotworowych z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Selektywne hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu komórek z delecją 5q w zespołach mielodysplastycznych (MDS), skutkujące nasileniem apoptozy tych komórek
• Wzmożoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) przy zastosowaniu w skojarzeniu z rytuksymabem
• Bezpośrednią indukcję apoptozy w komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego przy stosowaniu w terapii skojarzonej z rytuksymabem

³

Działanie immunomodulacyjne

Istotnym aspektem aktywności lenalidomidu jest jego wpływ na układ immunologiczny, który przejawia się poprzez:

• Wzmacnianie odporności zależnej od komórek T
• Wzmacnianie aktywności komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększanie liczby komórek NK, T i NKT (komórek T naturalnej cytotoksyczności)

⁴

Dodatkowe mechanizmy działania

Lenalidomid charakteryzuje się również innymi właściwościami biologicznymi, które przyczyniają się do jego kompleksowego działania terapeutycznego:

• Działanie antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz blokowanie procesu tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – stymulacja wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (w tym TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Lenalidomid został poddany kompleksowej ocenie klinicznej w szeregu badań fazy II i III, które objęły różnorodne wskazania onkohematologiczne. Program badań klinicznych obejmował:

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III oraz jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie kliniczne fazy II u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym indolentnym (iNHL)

⁶

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) zostały ocenione w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

• CALGB 100104 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo, w grupach równoległych
• IFM 2005-02 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo, w grupach równoległych

⁷

Badanie CALGB 100104 – metodyka i populacja

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci spełniający następujące kryteria:

• Wiek od 18 do 70 lat
• Rozpoznanie aktywnego szpiczaka mnogiego (MM) wymagającego leczenia
• Brak wcześniejszej progresji po zastosowaniu leczenia początkowego

Proces randomizacji przebiegał według następującego schematu:

• Pacjenci byli przydzielani do grup w okresie 90-100 dni po wykonaniu ASCT
• Randomizacja w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo
• Dawka początkowa lenalidomidu wynosiła 10 mg raz na dobę w schemacie 28-dniowych cykli (dni 1-28)
• W przypadku dobrej tolerancji, dawka mogła być zwiększona do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach terapii
• Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby

⁸