Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Gedeon Richter 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid był przedmiotem szeregu badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego potencjalnej toksyczności, wpływu na rozwój płodu, a także właściwości mutagennych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano, że lek powoduje zewnętrzne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż te działania występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Badania toksyczności ostrej

Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Badania toksyczności przewlekłej

Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich 3 dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

W badaniach na małpach, wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do:⁸

• Śmiertelności
• Znacznej toksyczności obejmującej:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez maksymalnie 1 rok zaobserwowano:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę (odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC)

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo:¹⁰

Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na potencjalne ryzyko teratogenności, co potwierdzają wyniki badań na małpach i królikach. Lek wykazuje znaczącą toksyczność przy wyższych dawkach, szczególnie wpływając na układ krwiotwórczy, przewód pokarmowy oraz nerki. Istotne jest, że lenalidomid nie wykazuje działania mutagennego zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym, co zostało potwierdzone w wielu modelach badawczych. Wszystkie te dane przedkliniczne są kluczowe dla właściwej oceny bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w praktyce klinicznej.¹²