Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Gedeon Richter 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem o asymetrycznym atomie węgla, występującym w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkowany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Wykazuje on lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl ¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) między 0,5 a 2 godzinami od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmₐₓ oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Przy wielokrotnym dawkowaniu nie obserwuje się istotnej klinicznie kumulacji leku ².

Pokarm może wpływać na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników, spożywanie posiłków wysokotłuszczowych i wysokokalorycznych podczas przyjmowania leku powoduje zmniejszenie wchłaniania, prowadząc do około 20% redukcji powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% redukcji wartości Cmₐₓ w osoczu. Jednakże w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych, gdzie oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawano bez uwzględniania posiłków. W związku z tym, lenalidomid może być stosowany zarówno z posiłkiem, jak i bez ³.

Z badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki wynika, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) ⁴.

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni poziom wiązania z białkami wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników ⁵.

Lenalidomid wykrywalny jest w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Po trzech dniach od zakończenia podawania substancji zdrowym mężczyznom, lek staje się niewykrywalny w spermie ⁶.

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że jednoczesne stosowanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego wobec CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów ⁷.

Z badań in vitro wynika również, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportowych: BCRP (białko oporności raka piersi), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne OAT1B1, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2 ⁸.

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi około 90%, natomiast pozostałe 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem ⁹.

Metabolizm lenalidomidu zachodzi w niewielkim stopniu – 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity identyfikowalne w moczu to hydroksy-lenalidomid (4,59% wydalonej dawki) oraz N-acetylo-lenalidomid (1,83% wydalonej dawki) ¹⁰.

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany aktywnie. U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin ¹¹.

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Mimo braku specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie z wiekiem). Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co wymaga zachowania ostrożności podczas doboru dawki oraz kontrolowania funkcji nerek ¹².

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta ¹³.

Wyniki badań wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartości AUC zwiększały się:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min ¹⁴.

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmₐₓ pozostaje podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy około 30% leku zostało usunięte z organizmu ¹⁵.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki uczestniczyły osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16, bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN). Wyniki tych badań wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu pozostaje niezmieniona). Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ¹⁶.

Inne czynniki

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów ¹⁷.