Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Latanoprost Genoptim 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa latanoprostu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem klinicznym. Badania te obejmują ocenę toksyczności miejscowej i ogólnoustrojowej, potencjału uczulającego, mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość i rozwój embrionalny.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Latanoprost wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych, co potwierdza jego dobrą tolerancję w warunkach eksperymentalnych. Margines bezpieczeństwa między dawką stosowaną klinicznie do oczu a dawką powodującą toksyczność ogólnoustrojową wynosi co najmniej 1000-krotność, co wskazuje na szeroki zakres bezpieczeństwa terapeutycznego.²

Toksyczność ogólnoustrojowa

W badaniach toksyczności ogólnoustrojowej zaobserwowano, że wysokie dawki latanoprostu (około 100-krotność dawki klinicznej w przeliczeniu na kg masy ciała) podawane dożylnie niepoddanym znieczuleniu małpom prowadziły do zwiększenia częstości oddechów na minutę. Efekt ten najprawdopodobniej wynikał z krótkotrwałego skurczu oskrzeli i miał charakter przejściowy.³

Potencjał uczulający

Istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakologicznego jest potencjał uczulający leku. W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby latanoprost posiadał właściwości uczulające, co jest ważną informacją w kontekście długotrwałego stosowania miejscowego w oku.⁴

Toksyczność oczna

Badania toksyczności ocznej prowadzone były na kilku modelach zwierzęcych. W przypadku królików i małp nie stwierdzono działań toksycznych w oku przy zastosowaniu dawek do 100 mikrogramów/oko/dobę, co znacznie przekracza dawkę stosowaną klinicznie (około 1,5 mikrograma/oko/dobę).⁵

Zaobserwowano natomiast dwa istotne efekty związane ze stosowaniem latanoprostu w badaniach na zwierzętach:

• U małp latanoprost powodował zwiększoną pigmentację tęczówki. Mechanizm tego zjawiska polega na pobudzaniu wytwarzania melaniny w melanocytach tęczówki, przy czym nie obserwowano zmian proliferacyjnych. Zmiana zabarwienia tęczówki może mieć charakter trwały.⁶
• W badaniach nad oczną toksycznością przewlekłą wykazano, że podawanie latanoprostu w dawce 6 mikrogramów/oko/dobę powodowało poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten był jednak przemijający i występował wyłącznie po zastosowaniu dawek większych niż stosowane klinicznie. Co istotne, efektu tego nie zaobserwowano u ludzi.⁷

Potencjał mutagenny

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego latanoprostu obejmowała szereg testów genotoksyczności:

• Test mutacji powrotnych na bakteriach – wynik negatywny
• Test mutacji genowej chłoniaka mysiego – wynik negatywny
• Test mikrojądrowy u myszy – wynik negatywny
• Dodatkowe badania mutagenności nad nieplanowaną syntezą DNA in vitro i/lub in vivo u szczurów – wynik ujemny⁸

Zaobserwowano aberracje chromosomowe in vitro w ludzkich limfocytach, jednak podobne działania stwierdzano także w przypadku stosowania naturalnie występującej prostaglandyny F2α, co wskazuje, że jest to efekt charakterystyczny dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzny dla latanoprostu.⁹

Całościowa ocena przeprowadzonych testów mutagenności wskazuje, że latanoprost nie wykazuje istotnych właściwości mutagennych.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego latanoprostu przeprowadzone na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach – dały wynik ujemny, co sugeruje brak działania kancerogennego związanego ze stosowaniem tego leku.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny

W badaniach wpływu latanoprostu na rozrodczość nie stwierdzono, aby lek ten wywierał wpływ na płodność samców czy samic.¹²

Badania embriotoksyczności wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku:

• U szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg masy ciała/dobę, nie stwierdzono działania embriotoksycznego.¹³
• U królików natomiast latanoprost wykazywał działanie embriotoksyczne w dawkach 5 mikrogramów/kg/dobę i większych. Dawka 5 mikrogramów/kg/dobę (około 100-krotnie wyższa niż dawka stosowana w warunkach klinicznych) powodowała znaczące działanie embriotoksyczne charakteryzujące się zwiększoną częstością późnych resorpcji i poronień oraz zmniejszoną masą płodu.¹⁴

Co istotne, w przeprowadzonych badaniach nie wykryto potencjalnego działania teratogennego latanoprostu.¹⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące latanoprostu wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tego leku. Margines bezpieczeństwa między dawką terapeutyczną a dawką wywołującą działania toksyczne jest znaczny. Obserwowane efekty, takie jak zwiększona pigmentacja tęczówki oraz przemijające poszerzenie szpary powiekowej, występują przy dawkach znacznie przekraczających stosowane klinicznie. Lek nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego. Nie wpływa również na płodność, a działanie embriotoksyczne obserwowane u królików występuje dopiero przy dawkach około 100-krotnie wyższych niż stosowane klinicznie, przy braku działania teratogennego.¹⁶