Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania latanoprostu

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania latanoprostu obejmowała szereg badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, zarówno pod kątem toksyczności miejscowej dla oka, jak i ogólnoustrojowej. Wyniki tych badań wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji aktywnej zawartej w preparacie Latadrop (50 mikrogramów/ml).¹

Toksyczność ogólnoustrojowa

Badania wykazały, że latanoprost charakteryzuje się szerokim marginesem bezpieczeństwa. Różnica między dawką kliniczną stosowaną do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową jest co najmniej 1000-krotna, co potwierdza wysoki poziom bezpieczeństwa tej substancji.² W badaniach na nieznieczulonych małpach zaobserwowano, że podanie wysokich dawek latanoprostu (około 100 razy większych od dawki leczniczej na kg masy ciała) powodowało przejściowe zwiększenie częstości oddechu, co najprawdopodobniej było wynikiem krótkotrwałego skurczu oskrzeli.³

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest brak właściwości uczulających latanoprostu, co potwierdzono w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych.⁴

Toksyczność oczna

W badaniach przeprowadzonych na królikach i małpach nie stwierdzono działania toksycznego latanoprostu na struktury oka przy dawkach sięgających 100 μg/oko/dobę, co znacznie przewyższa dawkę kliniczną wynoszącą około 1,5 μg/oko/dobę.⁵

Wykazano natomiast, że latanoprost powoduje nasilenie pigmentacji tęczówki u małp. Mechanizm tego zjawiska najprawdopodobniej polega na stymulacji produkcji melaniny w melanocytach tęczówki bez wywoływania zmian proliferacyjnych. Ta zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały.⁶

W badaniach przewlekłej toksyczności ocznej zaobserwowano, że latanoprost w dawce 6 μg/oko/dobę powoduje zwiększenie szpary powiekowej. Efekt ten jest odwracalny i występuje przy dawkach wyższych od dawki klinicznej. Co istotne, zjawiska tego nie zaobserwowano podczas stosowania leku u ludzi.⁷

Genotoksyczność i potencjał karcynogenny

Ocena potencjału genotoksycznego latanoprostu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Latanoprost dał wynik negatywny w następujących testach:⁸

• Testy mutacji powrotnej u baterii
• Testy mutacji genowej na komórkach chłoniaka mysiego
• Test mikrojądrowy u myszy

Zaobserwowano aberracje chromosomowe w ludzkich limfocytach w warunkach in vitro. Podobne działanie stwierdzono dla prostaglandyny F2α, naturalnie występującej w organizmie człowieka, co sugeruje, że jest to efekt charakterystyczny dla tej klasy związków.⁹

Dodatkowe badania mutagenności latanoprostu przeprowadzone w warunkach in vitro i in vivo, obejmujące nieplanowaną syntezę DNA u szczurów, dały wynik negatywny, co potwierdza brak właściwości mutagennych tej substancji.¹⁰

Badania potencjału karcynogennego przeprowadzone na myszach i szczurach również dały wynik negatywny, co wskazuje na brak działania rakotwórczego latanoprostu.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono, aby latanoprost miał jakikolwiek wpływ na płodność samców i samic badanych zwierząt.¹² Ocena potencjalnego działania teratogennego i embriotoksycznego latanoprostu wykazała różnice w odpowiedzi międzygatunkowej:

U królików dawka 5 μg/kg/dobę (około 100 razy wyższa od dawki klinicznej) wykazywała znaczące działanie toksyczne na embrion i płód. Charakteryzowało się ono zwiększoną częstością późnej resorpcji zarodka i poronień oraz zmniejszoną masą płodów.¹³

Pomimo obserwowanych efektów embriotoksycznych przy wysokich dawkach, nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu w żadnym z przeprowadzonych badań.¹⁴