Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamotryginy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Lamilept zawierającego lamotryginę obejmują szereg istotnych kwestii klinicznych, które wymagają szczególnej uwagi personelu medycznego przepisującego ten lek. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Reakcje skórne i wysypka

Wysypka skórna jest istotnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem lamotryginy. Reakcje skórne występują zwykle w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia terapii. Chociaż większość przypadków wysypki ma łagodne nasilenie i ustępuje samoistnie, notowano również ciężkie przypadki wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia.²

Wśród ciężkich reakcji skórnych należy wymienić potencjalnie zagrażające życiu stany takie jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – w badaniach klinicznych u dorosłych z padaczką występuje z częstością około 1 na 1000 pacjentów
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS)³

Częstość występowania wysypek o znacznym nasileniu wynosi:

• U dorosłych pacjentów z padaczką: około 1 na 500 (w około połowie tych przypadków stwierdza się zespół Stevensa-Johnsona, czyli u 1 na 1000 pacjentów)
• U pacjentów z chorobą dwubiegunową: około 1 na 1000
• U dzieci: od 1 na 300 do 1 na 100 (większe ryzyko niż u dorosłych)⁴

Należy zwrócić uwagę, że u dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodni terapii wystąpiła wysypka i gorączka.⁵

Czynniki ryzyka wystąpienia wysypki

Ryzyko wystąpienia wysypki jest wyraźnie związane z:

• Stosowaniem dużych dawek początkowych lamotryginy
• Zbyt szybkim zwiększaniem dawki (niezgodnie z zaleceniami)
• Jednoczesnym stosowaniem walproinianu
• Wcześniejszą alergią lub wysypką spowodowaną stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych (3-krotnie większe ryzyko)⁶

U osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) występowanie allelu HLA-B*1502 jest powiązane z podwyższonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. Jeśli u pacjenta stwierdza się występowanie tego allelu, należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie lamotryginy.⁷

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

W przypadku wystąpienia wysypki należy:

1. Natychmiast ocenić stan pacjenta (dotyczy zarówno dorosłych, jak i dzieci)
2. Odstawić produkt Lamilept, chyba że wystąpienie wysypki jest wyraźnie niezwiązane ze stosowaniem lamotryginy
3. Nie rozpoczynać ponownie leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym stosowaniem leku, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem
4. Bezwzględnie nie rozpoczynać ponownie leczenia lamotryginą u pacjentów, u których wystąpił wcześniej zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub DRESS⁸

Inne reakcje skórne i zespół DRESS

W związku ze stosowaniem lamotryginy opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu DRESS (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Ten zespół charakteryzuje się różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:

• Gorączka
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi
• Nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby i nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych⁹

Zespół DRESS może mieć różne nasilenie kliniczne i w rzadkich przypadkach może prowadzić do wystąpienia rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Istotne jest, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W takim przypadku należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamilept, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.¹⁰

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne po odstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów objawy nawracały po ponownym podaniu lamotryginy, często z większym nasileniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.¹¹

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano również reakcje fotowrażliwości. Występowały one szczególnie:

• Po podaniu dużych dawek (400 mg lub większych)
• Podczas zwiększania dawki
• Po szybkim zwiększeniu dawki¹²

Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli kontynuowanie terapii lamotryginą uznane jest za zasadne ze względów klinicznych, pacjentowi należy zalecić unikanie narażenia na działanie światła słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego (UV) oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem).¹³

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

Limfohistiocytozę hemofagocytarną notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę. Charakterystyczne objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują:

• Gorączkę
• Wysypkę
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalię (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatię (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie
• Duże stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemię
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi¹⁴

Objawy limfohistiocytozy hemofagocytarnej na ogół występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Stan ten może stanowić zagrożenie życia. Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.¹⁵

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych HLH, należy niezwłocznie zbadać pacjenta oraz rozważyć rozpoznanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.¹⁶

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym lamotryginą, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych podczas terapii tymi lekami. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania lamotryginy.¹⁷

Zalecenia dla lekarzy:

• Uważnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych
• W razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia
• Poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów), aby w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych natychmiast skontaktowali się z lekarzem¹⁸

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi może wystąpić nasilenie objawów depresji i/lub zdarzeń związanych z samobójstwem, niezależnie od przyjmowanych leków. Z tego powodu pacjenci przyjmujący Lamilept w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania.¹⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli lub prób samobójczych, do których należą:

• Pacjenci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodzi dorośli
• Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze²⁰

W przypadku wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub myśli bądź zachowań samobójczych, zwłaszcza jeśli są one znacznie nasilone, pojawiły się nagle lub nie były częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, włącznie z możliwością przerwania leczenia.²¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia leku we krwi. Zmniejszone stężenie lamotryginy może skutkować utratą kontroli nad napadami padaczkowymi.²²

W większości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. Z kolei w przypadku zaprzestania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może być zmniejszony o połowę, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leku we krwi i wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki.²³

U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, w których przez jeden tydzień jest stosowany preparat bez substancji czynnej (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy w czasie tego tygodnia. Zmiany te mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Dlatego jako leczenie pierwszego rzutu zaleca się rozważenie stosowania antykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy (np. hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub metody niehormononalne).²⁴

Nie badano interakcji między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.²⁵

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje:

• Nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu
• Zmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy²⁶

Nie jest znany wpływ tych zmian na zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej u pacjentek przyjmujących preparaty hormonalne jednocześnie z lamotryginą. Dlatego pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.²⁷

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, w związku z czym podczas długotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów. Jednak w badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych zmian podczas długotrwałego stosowania u ludzi:

• Stosowanie przez okres do 1 roku nie powodowało znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach
• Podczas stosowania przez okres 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych²⁸

Niewydolność nerek

W badaniach klinicznych, w których podawano pojedynczą dawkę pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów.²⁹

Pacjenci stosujący inne preparaty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamilept bez konsultacji z lekarzem.³⁰

EKG o typie zespołu Brugadów oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodzenia

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu serca z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG typowe dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały możliwość spowalniania przez lamotryginę przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) i wywołania proarytmii w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.³¹

Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Równoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększyć to ryzyko.³²

Należy jednak zauważyć, że w dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) ani nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu odstępu QT.³³

Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, takimi jak:

• Zespół Brugadów lub inne kanałopatie sercowe
• Niewydolność serca
• Choroba niedokrwienna serca
• Blok serca
• Arytmia komorowa³⁴

Jeśli stosowanie lamotryginy jest klinicznie uzasadnione u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć konsultację z kardiologiem.³⁵

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.³⁶

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Nagłe odstawienie produktu Lamilept może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.³⁷

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym mogą prowadzić do:

• Rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych
• Niewydolności wielonarządowej
• Rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, co czasami prowadzi do zgonu

Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.³⁸

U niektórych pacjentów może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast ich zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy przeanalizować korzyści dotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do ryzyka pogorszenia objawów innego typu napadów.³⁹

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy. Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów (przyczyny nie są jasne).⁴⁰

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie być podtrzymywana u wszystkich pacjentów.⁴¹

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u dzieci i młodzieży

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.⁴²

Substancje pomocnicze

Lamilept zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.⁴³

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁴⁴