Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lamotryginy

Dane przedkliniczne dotyczące lamotryginy oparte na standardowych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. ¹

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach reprodukcyjnych i toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na gryzoniach i królikach nie zaobserwowano działania teratogennego lamotryginy. Jedyne odnotowane zmiany to zmniejszenie masy ciała płodu oraz opóźnienie kostnienia szkieletu, przy ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. ² Ze względu na toksyczność dla matki, nie było możliwe przeprowadzenie badań przy większej ekspozycji na lamotryginę, dlatego potencjalne działanie teratogenne przy ekspozycji przekraczającej warunki kliniczne nie zostało określone. ³

Zwiększona śmiertelność płodu oraz pourodzeniowa obserwowana była podczas podawania lamotryginy ciężarnym szczurom w zaawansowanej ciąży oraz w początkowym okresie pourodzeniowym. Co istotne, efekty te występowały przy ekspozycji niższej niż przewidywana w warunkach klinicznych. ⁴

Wpływ na młode osobniki

U młodych szczurów przy stężeniach niższych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi dorosłych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) zaobserwowano następujące zmiany: ⁵

• Wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• Opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• Zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt F1

Wpływ na płodność i kwas foliowy

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotrygina powodowała natomiast zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. ⁶ Niedobór kwasu foliowego jest uznawany za czynnik związany ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. ⁷

Wpływ na czynność serca i kanały jonowe

Lamotrygina wykazywała hamujący wpływ na końcowy prąd kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich, proporcjonalny do dawki. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% inhibicji) była około dziewięciokrotnie większa od maksymalnego stężenia terapeutycznego. ⁸ Przy dawkach do dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia terapeutycznego, lamotrygina nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zwierząt. ⁹ Również w badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników. ¹⁰

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach terapeutycznie istotnych wykazuje właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB. ¹¹ U ludzi substancja ta blokuje kanały sodowe w sercu, z kinetyką charakteryzującą się szybkim początkiem i końcem działania oraz dużą zależnością od napięcia, podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne klasy IB. ¹²

W dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS) w badaniu nad odstępem QT. ¹³ Należy jednak zauważyć, że u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (powodując poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię. ¹⁴