Właściwości farmakokinetyczne
Lamilept 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Lamotrygina, składnik aktywny produktu Lamilept, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów z uwzględnieniem specyfiki różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Lamotrygina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Co istotne, lek nie podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po około 2,5 godziny od doustnego podania leku. Spożywanie posiłków nie wpływa na stopień wchłaniania lamotryginy, powoduje jedynie nieznaczne wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego. Należy zaznaczyć, że pomimo znacznych różnic międzyosobniczych w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, u indywidualnego pacjenta stężenia te wykazują niewielką zmienność.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu lamotrygina wiąże się z białkami osocza w około 55%. Ta stosunkowo umiarkowana wartość sprawia, że prawdopodobieństwo wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo małe. Objętość dystrybucji lamotryginy mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Główną drogą metabolizmu lamotryginy jest glukuronidacja przy udziale enzymów UDP-glukuronylotransferaz. Charakterystyczną cechą lamotryginy jest zdolność do niewielkiej indukcji własnego metabolizmu, przy czym efekt ten zależy od stosowanej dawki. Nie wykazano, aby lamotrygina wpływała na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Ponadto, dane sugerują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Pozorny klirens lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Eliminacja leku zachodzi głównie poprzez metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które następnie są wydalane z moczem. Mniej niż 10% niezmienionej lamotryginy jest wydalane z moczem, a tylko około 2% pochodnych lamotryginy wydalane jest z kałem. Zarówno klirens, jak i okres półtrwania wykazują niezależność od dawki leku. U zdrowych osób średni okres półtrwania lamotryginy w osoczu wynosi około 33 godziny, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres od 14 do 103 godzin). U pacjentów z zespołem Gilberta stwierdzono zmniejszenie średniego klirensu o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, jednak wartości te mieściły się w zakresie typowym dla ogólnej populacji.⁵

Na okres półtrwania lamotryginy znaczący wpływ mają jednocześnie stosowane leki. Podczas terapii skojarzonej z lekami indukującymi glukuronidację (takimi jak karbamazepina i fenytoina) średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin. Natomiast przy jednoczesnym podawaniu z walproinianem obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania do około 70 godzin.⁶

Liniowość

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem najwyższej pojedynczej dawki wykazały, że farmakokinetyka lamotryginy ma charakter liniowy w zakresie dawek do 450 mg.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci

U dzieci obserwuje się wyższy klirens lamotryginy w przeliczeniu na masę ciała w porównaniu do osób dorosłych. Najwyższe wartości klirensu występują u dzieci poniżej 5. roku życia. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci niż u dorosłych, ze średnią wartością wynoszącą około 7 godzin w przypadku jednoczesnego podawania z lekami indukującymi enzymy (karbamazepina, fenytoina). Przy równoczesnym stosowaniu walproinianu okres półtrwania wydłuża się do średnio 45-50 godzin.⁸

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, stwierdzono zmniejszenie klirensu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26. miesiąca życia wynosi około:

• 23 godziny – przy przyjmowaniu leków indukujących enzymy
• 136 godzin – przy leczeniu skojarzonym z walproinianem
• 38 godzin – u pacjentów nieotrzymujących leków indukujących lub hamujących enzymy

W tej grupie wiekowej zaobserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą klirensu po podaniu doustnym (47%). Przewidywane stężenia lamotryginy w osoczu u niemowląt w wieku 2-26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do starszych dzieci, jednakże u niektórych dzieci o masie ciała poniżej 10 kg istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia wyższych wartości Cmax.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające pacjentów z padaczką (zarówno młodych, jak i w podeszłym wieku) wykazały, że klirens lamotryginy nie zmienia się w klinicznie istotny sposób wraz z wiekiem. Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu – o 12%, z 35 ml/min u osób w wieku 20 lat do 31 ml/min u 70-latków. Po 48 miesiącach leczenia redukcja klirensu wynosiła 10% (odpowiednio 41 i 37 ml/min dla osób młodych i w podeszłym wieku).

Dodatkowe badanie z udziałem 12 zdrowych pacjentów w wieku podeszłym, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg lamotryginy, wykazało, że średni klirens u tych osób (0,39 ml/min/kg) mieścił się w zakresie wartości prawidłowych (0,31-0,65 ml/min/kg) określonym w badaniach z udziałem dorosłych otrzymujących pojedyncze dawki 30-450 mg lamotryginy.¹⁰

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem 12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 osób poddawanych hemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy 100 mg. Uzyskano następujące wyniki:

Podczas 4-godzinnej sesji hemodializy eliminacji ulegało średnio około 20% (zakres 5,6-35,1%) lamotryginy obecnej w organizmie. U pacjentów z niewydolnością nerek dawki początkowe lamotryginy powinny uwzględniać inne jednocześnie przyjmowane leki, a u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek często skuteczne są zmniejszone dawki podtrzymujące.¹¹

Niewydolność wątroby

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 24 pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby i 12 osób zdrowych (grupa kontrolna) wykazano zależność klirensu lamotryginy od stopnia niewydolności wątroby. Średni pozorny klirens lamotryginy wynosił:

• 0,31 ml/min/kg – u pacjentów ze stopniem A zaburzeń wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh
• 0,24 ml/min/kg – u pacjentów ze stopniem B
• 0,10 ml/min/kg – u pacjentów ze stopniem C
• 0,34 ml/min/kg – u osób zdrowych (grupa kontrolna)

W przypadku pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zwykle zmniejszenie dawki początkowej, eskalacyjnej i podtrzymującej lamotryginy.¹²