Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lametta 2,5 mg

Ocena bezpieczeństwa stosowania letrozolu w warunkach przedklinicznych została przeprowadzona w różnorodnych badaniach standardowych na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają kompleksowych informacji pozwalających na ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.Badania przedkliniczne nie wykazały dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności letrozolu, co jest istotną informacją w kontekście jego stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej na gryzoniach, letrozol wykazał niski stopień toksyczności nawet przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek sięgających 2000 mg/kg masy ciała. U psów obserwowano objawy umiarkowanej toksyczności przy dawkach 100 mg/kg masy ciała.²

Przeprowadzono również długoterminowe badania toksyczności przewlekłej trwające do 12 miesięcy na dwóch gatunkach zwierząt – szczurach i psach. Zaobserwowane objawy były związane głównie z właściwościami farmakologicznymi letrozolu. Dla obu badanych gatunków zwierząt ustalono wartość NOAEL (No Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) wynoszącą 0,3 mg/kg masy ciała.³

Wpływ na rozrodczość

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów prowadziło do niekorzystnych efektów w zakresie rozrodczości. Obserwowano zmniejszenie liczby kryć i częstości występowania ciąży. Dodatkowo zanotowano zwiększoną częstość utraty ciąży przed implantacją zarodka, co potwierdza wpływ letrozolu na wczesne etapy rozwoju zarodkowego.⁴

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania mutagenności letrozolu zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały jego potencjału genotoksycznego. Jest to istotna informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania leku, ponieważ wskazuje na brak zdolności do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Badania rakotwórczości

Ocena potencjału rakotwórczego letrozolu została przeprowadzona w długoterminowych 104-tygodniowych badaniach na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wskazują na złożony profil działania letrozolu w zależności od płci i gatunku badanych zwierząt:⁶

• U samców szczurów nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania nowotworów związanych z podawaniem letrozolu.
• U samic szczurów zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi przy wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu.⁷
• U samców myszy nie wykazano występowania nowotworów związanych z podawaniem letrozolu.⁸
• U samic myszy stwierdzono zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów warstwy ziarnistej osłonki jajników przy wszystkich stosowanych dawkach letrozolu.⁹

Guzy zaobserwowane u samic myszy uznano za efekt związany z farmakologicznym mechanizmem działania letrozolu, który poprzez hamowanie syntezy estrogenu prowadzi do zwiększenia stężenia hormonu luteinizującego (LH) w wyniku obniżenia poziomu krążących estrogenów.¹⁰

Toksyczność rozrodcza i rozwojowa

Letrozol wykazywał działanie toksyczne na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika przy doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu, w tym:¹¹

• Kopulastą głowę (zaburzenie rozwoju czaszki)
• Zrośnięcie kręgów szyjnych/trzonów kręgów

U królików nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Należy podkreślić, że mechanizm tych zaburzeń rozwojowych nie jest w pełni poznany – mogą one wynikać zarówno z pośredniego działania letrozolu poprzez zahamowanie biosyntezy estrogenów, jak i z bezpośredniego oddziaływania leku na rozwijający się organizm.¹²

Podsumowanie badań przedklinicznych

Obserwacje dokonane w badaniach przedklinicznych ograniczały się głównie do efektów związanych ze znanym działaniem farmakologicznym letrozolu jako inhibitora aromatazy. Przeprowadzone badania na zwierzętach dostarczyły cennych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania letrozolu u ludzi, wskazując przede wszystkim na efekty wynikające z jego podstawowego mechanizmu działania – hamowania konwersji androgenów do estrogenów.¹³