Właściwości farmakodynamiczne

Letrozol, substancja aktywna produktu Lametta 2,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów hormonów i ich pochodnych, a dokładniej do inhibitorów aromatazy (kod ATC: L02B G04). Zrozumienie właściwości farmakodynamicznych letrozolu wymaga analizy jego mechanizmu działania, wpływu na syntezę hormonów oraz skuteczności klinicznej w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Podstawą skuteczności leczenia endokrynologicznego w przypadku raków zależnych od estrogenów jest zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny. U kobiet po menopauzie głównym źródłem estrogenów jest przekształcanie androgenów nadnerczowych (androstendionu i testosteronu) w estron i estradiol przy udziale enzymu aromatazy. Letrozol, jako niesteroidowy inhibitor aromatazy, hamuje ten proces poprzez kompetencyjne wiązanie się z kompleksem aromataza-cytochrom P450, prowadząc do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.²

Wpływ na stężenie hormonów

Badania wykazały, że u zdrowych kobiet po menopauzie letrozol w dawkach jednorazowych od 0,1 mg do 2,5 mg powoduje znaczące zmniejszenie stężenia estronu i estradiolu w surowicy o 75-78% w stosunku do wartości wyjściowych, z maksymalnym obniżeniem osiąganym w ciągu 48-78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe 0,1-5,0 mg zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95%, często do poziomu poniżej granicy wykrywalności (dla dawek ≥0,5 mg).³

Istotną cechą letrozolu jest jego wysoka specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek leczonych letrozolem w dawkach 0,1-5,0 mg na dobę nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w stężeniu kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia nie wykazał zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu, co oznacza, że nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami ani mineralokortykoidami.⁴

Co ważne, letrozol nie wpływa na stężenie androgenów w osoczu. U zdrowych kobiet po menopauzie po jednorazowym podaniu dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu nie obserwowano zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu). Podobnie, u pacjentek leczonych dawkami dobowymi 0,1-5,0 mg nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa również na stężenia LH i FSH w osoczu pacjentek, ani na czynność tarczycy ocenianą za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T4 i T3.⁵

Skuteczność kliniczna

Leczenie uzupełniające

Skuteczność kliniczna letrozolu w leczeniu uzupełniającym została wykazana w badaniu BIG 1-98, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów dla hormonów. Pacjentki zostały losowo przydzielone do czterech grup terapeutycznych:⁶

• Tamoksyfen przez 5 lat
• Letrozol przez 5 lat
• Tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
• Letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby (DFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi: czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), przeżywalność całkowita (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.⁷

Wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii i grup ze zmianą leczenia po czasie obserwacji o medianie 26 i 60 miesięcy wykazały, że wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Współczynnik ryzyka (HR) dla przeżycia bez choroby wyniósł 0,81 (95% CI: 0,70-0,93; p=0,003) przy medianie obserwacji 26 miesięcy oraz 0,86 (95% CI: 0,77-0,96; p=0,008) przy medianie obserwacji 60 miesięcy, co wskazuje na istotną przewagę letrozolu.⁸

Długoterminowa analiza monoterapii (MAA) po czasie obserwacji o medianie 96 miesięcy potwierdziła skuteczność letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem. Współczynnik ryzyka dla przeżycia bez choroby wyniósł 0,87 (95% CI: 0,78-0,97; p=0,01), a analiza ucięta DFS wykazała HR na poziomie 0,83 (95% CI: 0,74-0,92).⁹

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) nie wykazała istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (HR dla DFS w grupie letrozol→tamoksyfen vs. letrozol: 1,03; 95% CI: 0,84-1,26). Nie stwierdzono również istotnych różnic w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji.¹⁰

W badaniu D2407, otwartym, randomizowanym badaniu bezpieczeństwa, porównano wpływ leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil lipidowy. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w BMD kręgosłupa lędźwiowego – zmniejszenie o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. W grupie letrozolu mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała, podczas gdy w grupie tamoksyfenu obserwowano spadek o 16% po 6 miesiącach.¹¹

Przedłużone leczenie uzupełniające

Skuteczność letrozolu w przedłużonym leczeniu uzupełniającym oceniano w badaniu MA-17, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5-6 lat).¹²

Pierwsza analiza pośrednia po czasie obserwacji o medianie około 28 miesięcy wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (HR 0,58; 95% CI: 0,45-0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów.¹³

Ostateczna analiza przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie 62 miesiące potwierdziła istotną redukcję ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. Współczynnik ryzyka dla przeżycia bez choroby wyniósł 0,75 (95% CI: 0,63-0,89).¹⁴

W dodatkowym badaniu kości MA-17 stwierdzono, że spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej.¹⁵

W dodatkowym badaniu jakości życia MA-17 nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego. Znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż otrzymujących placebo było zaniepokojonych objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu grupach, występującym znamiennie częściej w grupie letrozolu, były bóle mięśni.¹⁶

Leczenie neoadjuwantowe

Skuteczność letrozolu w leczeniu neoadjuwantowym oceniano w badaniu P024 z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol 2,5 mg lub tamoksyfen przez 4 miesiące. Wyniki wykazały 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie letrozolu w porównaniu z 36% w grupie tamoksyfenu (p<0,001) w ocenie klinicznej, co potwierdzono w badaniu ultrasonograficznym (35% vs 25%, p=0,04) i mammografii (34% vs 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy letrozolu w porównaniu z 35% z grupy tamoksyfenu (p=0,02) zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś.<sup data-drug="Lametta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. […] Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p17

Leczenie pierwszego rzutu

W badaniu porównującym letrozol 2,5 mg z tamoksyfenem 20 mg jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u 907 kobiet po menopauzie wykazano przewagę letrozolu w zakresie kilku kluczowych parametrów. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 9,4 miesiąca dla letrozolu i 6,0 miesięcy dla tamoksyfenu (HR 0,72; 95% CI: 0,62-0,83; p<0,0001). Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie był również istotnie wyższy w grupie letrozolu (32% vs 21%, p=0,0002).¹⁸

Przewaga letrozolu w zakresie czasu do progresji choroby i wskaźnika odpowiedzi utrzymywała się niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii uzupełniającej oraz niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. U pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich mediana czasu do progresji wyniosła 12,1 miesiąca dla letrozolu i 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu, a u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych odpowiednio 8,3 i 4,6 miesiąca.¹⁹

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy, a mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (z tamoksyfenu na letrozol). Nie stwierdzono istotnej różnicy w całkowitym okresie przeżycia (34 miesiące dla letrozolu vs 30 miesięcy dla tamoksyfenu, p=0,53), co można przypisać krzyżowemu modelowi badania.²⁰

Leczenie drugiego rzutu

W badaniach porównujących dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi wcześniej leczonych antyestrogenami, letrozol w dawce 2,5 mg wykazał przewagę nad octanem megestrolu w zakresie wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza (24% vs 16%, p=0,04) oraz czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności (p=0,2).²¹

W drugim badaniu letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002).²²

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.²³