Właściwości farmakokinetyczne letrozolu – wprowadzenie

Letrozol to substancja czynna o unikalnych właściwościach farmakokinetycznych, które warunkują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjentek, z uwzględnieniem różnych populacji klinicznych oraz czynników mogących wpływać na parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność leku jest wyjątkowo wysoka i wynosi 99,9%. Wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne letrozolu jest niewielki i obejmuje zmniejszenie szybkości wchłaniania, co przejawia się wydłużeniem mediany czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) z 1 godziny na czczo do 2 godzin po posiłku. Jednocześnie obserwuje się niewielkie zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) ze średnio 129 ± 20,3 nmol/l na czczo do 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku. Co istotne, wielkość wchłaniania mierzona wartością AUC pozostaje niezmieniona. Biorąc pod uwagę nieistotny klinicznie wpływ posiłku na kinetykę wchłaniania, przyjmowanie leku może odbywać się bez związku z posiłkami.²

Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w umiarkowanym stopniu, osiągając poziom wiązania około 60%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina, która odpowiada za 55% wiązania leku. Charakterystyczną cechą dystrybucji letrozolu jest jego stosunkowo wysokie stężenie w erytrocytach, wynoszące około 80% wartości stężenia w osoczu. Badania z wykorzystaniem letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że około 82% radioaktywności w osoczu stanowi niezmieniona cząsteczka leku, co potwierdza niską ekspozycję ogólnoustrojową na metabolity letrozolu.

Letrozol cechuje się szybką i szeroką dystrybucją do tkanek, co odzwierciedla jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi stacjonarnej wynosząca 1,87 ± 0,47 l/kg masy ciała.³

Metabolizm

Główną drogą eliminacji letrozolu jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu. Proces ten cechuje się względnie niskim klirensem metabolicznym (CLm=2,1 l/h) w porównaniu do przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/h). W biotransformacji letrozolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450, a dokładnie CYP3A4 i CYP2A6, które przekształcają letrozol do metabolitu karbinolu.

Oprócz głównej ścieżki metabolicznej, w eliminacji letrozolu uczestniczą również inne, mniej istotne procesy, takie jak powstawanie niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem. Badania z użyciem letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, przeprowadzone u zdrowych ochotniczek po menopauzie, wykazały, że w ciągu 2 tygodni od podania dawki 2,5 mg, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 3,8 ± 0,9% z kałem.

Analiza składu moczu zebranego w ciągu 216 godzin po podaniu leku wykazała, że co najmniej 75% radioaktywności (84,7 ± 7,8% dawki) stanowiła pochodna glukuronianowa metabolitu karbinolu. Około 9% przypadało na dwa nieznane metabolity, a 6% stanowił letrozol w formie niezmienionej.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji letrozolu z osocza wynosi od 2 do 4 dni. Po zastosowaniu typowej dawki terapeutycznej 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7-krotnie wyższe niż stężenia mierzone po pojedynczej dawce 2,5 mg. Co interesujące, są one również 1,5 do 2 razy wyższe niż wartości przewidywane na podstawie pomiarów stężeń po podaniu pojedynczej dawki, co sugeruje nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki leku przy dawkowaniu 2,5 mg na dobę.

Analizując stabilność stężeń letrozolu w stanie stacjonarnym podczas długotrwałego podawania leku, można stwierdzić brak istotnej kumulacji substancji czynnej w organizmie.⁵

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka letrozolu wykazuje proporcjonalność do dawki w szerokim zakresie dawkowania po podaniu doustnym pojedynczych dawek do 10 mg (zakres badanych dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres dawek: od 0,1 do 5 mg).

Jedynie przy bardzo wysokim dawkowaniu pojedynczym (30 mg) zaobserwowano nieznacznie ponadproporcjonalne zwiększenie wartości AUC, co prawdopodobnie wynika z nasycenia metabolicznych procesów eliminacji letrozolu. Dla wszystkich badanych schematów dawkowania w zakresie od 0,1 do 5 mg, stabilne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym były osiągane po okresie 1-2 miesięcy.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wskazują, że wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne letrozolu. Jest to istotna informacja kliniczna, biorąc pod uwagę, że rak piersi często dotyczy pacjentek w starszym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Ocena wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę letrozolu była przedmiotem kompleksowych badań. W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny w zakresie 9-116 ml/min) nie wykazano istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.

Uzupełnieniem tych obserwacji były analizy zmienności przeprowadzone na podstawie danych z dwóch głównych badań klinicznych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). W badaniach tych oceniano zależność między obliczonym klirensem kreatyniny (CLkr) [zakresy: od 19 do 187 ml/min w badaniu AR/BC2 oraz od 10 do 180 ml/min w badaniu AR/BC3] a minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Analizy nie wykazały istotnej statystycznie korelacji między tymi parametrami.

Dodatkowo, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczące leczenia drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie potwierdziły niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr ani istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.

W związku z powyższymi obserwacjami, u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania letrozolu. Należy jednak zauważyć, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).<sup data-drug="Lametta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W uzupełnieniu do powyższego badania oceniającego wpływ zaburzenia czynności nerek na letrozol, przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danych z dwóch głównych badań (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr) [zakres w badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min] nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane uzyskane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczących leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr lub zaburzenie czynności nerek. […] W związku z tym, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min). Dostępna jest niewielka ilość informacji na temat pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 8

Zaburzenia czynności wątroby

Ocena wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę letrozolu wykazała istotne zmiany w zależności od stopnia dysfunkcji tego narządu. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) średnie wartości AUC były o 37% większe w porównaniu do osób zdrowych, ale nadal mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u osób bez zaburzeń czynności wątroby.

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) zmiany parametrów farmakokinetycznych były znacznie bardziej wyraźne. W badaniu porównawczym przeprowadzonym u ośmiu mężczyzn z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u ośmiu zdrowych ochotników, po doustnym podaniu pojedynczej dawki letrozolu, zaobserwowano:

• Zwiększenie wartości AUC o 95% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• Wydłużenie okresu półtrwania (t1/2) o 187% w porównaniu do zdrowych osób

Ze względu na powyższe obserwacje, u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, letrozol powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności, po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do potencjalnych korzyści terapeutycznych.⁹

Kluczowe parametry farmakokinetyczne letrozolu