Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Lafactin, wykazuje intensywny metabolizm, prowadzący głównie do powstania aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godziny oraz 11±2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit osiągają stężenia stacjonarne w ciągu 3 dni regularnego podawania doustnego. W zakresie dawek terapeutycznych 75-450 mg na dobę, substancje te wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym – co najmniej 92% pojedynczej dawki postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność wynosi 40-45%, co wynika z efektu pierwszego przejścia i metabolizmu ogólnoustrojowego. Po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach. W przypadku podania leku w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Lafactin), maksymalne stężenia osiągane są znacznie później – po około 5,5 godziny dla wenlafaksyny i 9 godzinach dla ODV. Warto podkreślić, że przy równoważnych dawkach dobowych, postać o przedłużonym uwalnianiu zapewnia wolniejsze tempo wchłaniania, jednak całkowity stopień biodostępności pozostaje taki sam jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Co istotne, przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani ODV.²

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, wykazują minimalne wiązanie z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych – wartości te wynoszą odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Biotransformacja

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu CYP2D6. Równolegle zachodzi mniej intensywny szlak prowadzący do powstania ubocznego, mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny, przy udziale enzymu CYP3A4. Istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące w stosunku do CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin od podania leku, około 87% dawki można odnaleźć w moczu w następujących postaciach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne uboczne, nieaktywne metabolity

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV wartość ta jest znacznie niższa i wynosi 0,4±0,2 l/h/kg.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że wiek i płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od tych czynników.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Metabolizm wenlafaksyny wykazuje zależność od aktywności enzymu CYP2D6, który charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. U osób z wolnym metabolizmem przez CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób o szybkim metabolizmie (metabolizerów ekstensywnych). Co istotne, całkowita ekspozycja na sumę wenlafaksyny i ODV (mierzona jako AUC) jest podobna w obu grupach, co pozwala na stosowanie tego samego schematu dawkowania niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami (klasa A w skali Childa-Pugha) – wydłużony okres półtrwania wenlafaksyny i ODV
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Childa-Pugha) – wydłużony okres półtrwania wenlafaksyny i ODV
• W obu powyższych grupach zaobserwowano zmniejszony klirens zarówno wenlafaksyny, jak i ODV po podaniu doustnym
• Odnotowano znaczną zmienność międzyosobniczą w parametrach farmakokinetycznych

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy decyzjach terapeutycznych.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka wenlafaksyny i jej metabolitu ulega znaczącym zmianom:

• U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji wydłuża się o około 180%
• Klirens wenlafaksyny u tych pacjentów zmniejsza się o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek
• Okres półtrwania ODV wydłuża się o około 142%
• Klirens ODV zmniejsza się o około 56%

Powyższe zmiany farmakokinetyczne wymagają odpowiedniego dostosowania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy.⁹