Właściwości farmakodynamiczne
Lacosamide Teva 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (Lacosamide Teva) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to nowoczesny lek stosowany w leczeniu padaczki, charakteryzujący się unikalnym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum skuteczności klinicznej, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu wspomagającym.¹

Mechanizm działania

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) to aminokwas funkcjonalizowany o unikalnych właściwościach farmakologicznych. Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat jego działania molekularnego. Wykazano, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał skuteczne działanie przeciwdrgawkowe w różnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, w szczególności napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo wykazano jego skuteczność w opóźnianiu rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe, co może mieć znaczenie w terapii skojarzonej.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w rygorystycznym badaniu klinicznym porównującym go z karbamazepiną CR. Badanie to, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, objęło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawki leków były uzależnione od odpowiedzi klinicznej i mieściły się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, zależnie od odpowiedzi na leczenie.⁴

Wyniki badania wykazały wysoką skuteczność lakozamidu. Odsetek pacjentów wolnych od napadów przez okres 6 miesięcy, oszacowany z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera, wyniósł 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12-miesięcznej obserwacji odsetek pacjentów wolnych od napadów wyniósł 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁵

W subpopulacji pacjentów w wieku powyżej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR) skuteczność obu leków była porównywalna i zbliżona do wyników obserwowanych w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u jednego uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono powyżej 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podczas konwersji do monoterapii oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, wykorzystującym historyczną grupę kontrolną. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, przyjmujących stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg lakozamidu na dobę (w stosunku 3:1). Po zakończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania wcześniejszych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano odpowiednio u 71,5% i 70,7% pacjentów przez okres 57–105 dni (mediana 71 dni).⁷

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów z napadami częściowymi występującymi średnio od 23 lat. Lakozamid był podawany jako uzupełnienie terapii 1-3 lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi.⁸

Wyniki badań wskazują na znaczącą redukcję częstości napadów u pacjentów leczonych lakozamidem w porównaniu do placebo. Odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę. Chociaż dawka 600 mg/dobę również wykazała skuteczność porównywalną z dawką 400 mg/dobę, to pacjenci gorzej ją tolerowali ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁹

Przeprowadzono również wieloośrodkowe badanie otwarte, oceniające bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie to obejmowało dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

U dzieci w wieku od 2 lat napady częściowe mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata została wykazana poprzez ekstrapolację danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi klinicznej, gdy zastosowano odpowiednie dawkowanie dla dzieci.¹¹

Skuteczność ekstrapolowaną w ten sposób potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie to miało złożoną strukturę: 8-tygodniowy okres wyjściowy, 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki i 10-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Kwalifikujący się pacjenci leczeni 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, u których nadal występowały co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹²

Dawkowanie lakozamidu rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano tygodniowo o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawek leczenia podtrzymującego.¹³

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ta w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ponadto, odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁴

Ocena jakości życia za pomocą pediatrycznego kwestionariusza wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym u pacjentów w wieku od 4 lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) ustalono w 24-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie składało się z 12-tygodniowego wyjściowego okresu historycznego, 4-tygodniowego wyjściowego okresu prospektywnego oraz 24-tygodniowego okresu leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁶

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą, stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły przynajmniej trzy udokumentowane PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy lakozamidu (n=118) lub placebo (n=121), w tym 8 pacjentów w wieku od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid, a odpowiednio 9 i 16 pacjentów przyjmowało placebo.<sup data-drug="Lacosamide Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 17

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki w okresie leczenia podtrzymującego: 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, lub 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej.¹⁸

Jak wynika z tabeli, w grupie przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi napad PGTCS przed dniem 166. Wyniki w podgrupach pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.^{50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166. Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.”>19}