Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lek Lacosamide Teva zawiera lakozamid jako substancję czynną w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także specyficzne grupy pacjentów.¹

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek wynosi około 100%. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej, co zwiększa elastyczność stosowania leku.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek organizmu. Istotnym parametrem z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest stopień wiązania z białkami osocza, który w przypadku lakozamidu wynosi mniej niż 15%. Ten stosunkowo niski poziom wiązania z białkami może zmniejszać ryzyko interakcji związanych z wypieraniem innych leków z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu jest złożony i nie został w pełni scharakteryzowany. W organizmie człowieka 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w formie lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wydalane z moczem to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowiący około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – około 20% związków w moczu, wykrywana w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie głównego metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału któregokolwiek izoenzymu. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym CYP2C19). Ponadto badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że ten szlak metaboliczny ma niewielkie znaczenie kliniczne.⁵

Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Ten główny metabolit nie wykazuje znanej aktywności farmakologicznej.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz przez biotransformację. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (zarówno doustnie, jak i dożylnie) wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co pozwala na stosowanie leku dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, wykazując małą zmienność między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Warto zaznaczyć, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę, co ma znaczenie przy inicjacji terapii.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Zgodnie z wynikami badań klinicznych, płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lakozamidu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla lakozamidu zwiększa się o:¹⁰

• około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Warto podkreślić, że wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) nie ulega zmianie. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnej sesji wartość AUC zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrasta ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrastała o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z zaburzeń czynności nerek występujących u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹³

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co ogranicza możliwość dokładnego przewidywania parametrów farmakokinetycznych w tej grupie pacjentów.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu tych wartości względem masy ciała, różnica wynosiła odpowiednio 26% i 23%.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%.”>15}

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek. Klirens nerkowy lakozamidu w tej grupie wiekowej był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie ma konieczności rutynowego zmniejszania dawki u osób starszych, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu, uzyskanych z jedenastu badań klinicznych:¹⁷

• sześć badań z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo
• pięć otwartych badań

Łącznie w badaniach wzięło udział 1655 pacjentów – osoby dorosłe oraz dzieci i młodzież z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat. Trzy badania przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem – z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno – w populacji mieszanej. Stosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę.¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi i pacjentów z napadami częściowymi.¹⁹