Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu obejmują szereg badań, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przeciwpadaczkowego. Należy zwrócić uwagę, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lub nie istnieje.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazały istotny wpływ na parametry sercowo-naczyniowe. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowe zmiany rozpoczęły się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Po podaniu dawek w zakresie 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne z punktu widzenia wpływu leku na przewodnictwo sercowe.³

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym lakozamidu zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie u szczurów, które wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna. Zmiany hepatotoksyczne obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu trójglicerydów

Należy zwrócić uwagę, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie badanych zwierząt, co może sugerować, że zmiany te były adaptacyjne i miały charakter odwracalny.⁵

Wpływ na rozwój płodu i rozrodczość

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego. Jednak u szczurów odnotowano istotne negatywne efekty w postaci wzrostu liczby martwych urodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym. Dodatkowo zaobserwowano nieznaczny spadek liczebności żywego miotu i masy ciała potomstwa.⁶

Te niekorzystne efekty wystąpiły przy dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowym poziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na ograniczenia badań wynikające z toksyczności dla samic przy wyższych dawkach, dane są niewystarczające, aby w pełni scharakteryzować potencjalną toksyczność dla zarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu.⁷

Istotnym odkryciem z badań przedklinicznych jest fakt, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową u szczurów, co ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Bezpieczeństwo stosowania u młodych zwierząt

Badania przeprowadzone na młodych zwierzętach wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów i psów nie różniły się istotnie od tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego.⁹

U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które zaczęły się pojawiać przy poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego. Obserwacja ta może mieć znaczenie dla stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży.¹⁰

Zestawienie wyników badań przedklinicznych