Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Lakozamid, substancja czynna produktu Lacosamide Teva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX18). Jest to funkcjonalizowany aminokwas o właściwościach przeciwdrgawkowych, który znajduje zastosowanie w leczeniu padaczki u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. ¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Z chemicznego punktu widzenia lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid działa wybiórczo na napięciowo-zależne kanały sodowe poprzez nasilenie ich powolnej inaktywacji. Efektem tego działania jest stabilizacja nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co zapobiega występowaniu napadów padaczkowych. ²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych. Skuteczność potwierdzono zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych oraz w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Interesujące właściwości farmakodynamiczne lakozamidu zostały zaobserwowane również w badaniach dotyczących interakcji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W warunkach eksperymentalnych, lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał działanie synergistyczne lub addytywne w hamowaniu napadów drgawkowych. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe u dorosłych

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu w leczeniu napadów częściowych zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych obejmujących zarówno monoterapię, jak i terapię wspomagającą. ⁴

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu stosowanego w monoterapii została potwierdzona w dużym badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR), które miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U uczestników badania występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. ⁵

Dawkowanie w tym badaniu było zależne od odpowiedzi na leczenie i mieściło się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, dostosowany do odpowiedzi klinicznej pacjenta. ⁶

Wyniki badania, analizowane za pomocą estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera, wykazały że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W dłuższej perspektywie czasowej, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% dla lakozamidu oraz 82,7% dla karbamazepiny CR. ⁷

Analizowano również skuteczność lakozamidu w grupie pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obejmującej 62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR. Częstość przypadków uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do wyników obserwowanych w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę. ⁸

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podczas zmiany leczenia z terapii wspomagającej na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). ⁹

Po stopniowym zwiększeniu dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów w grupie dawki 400 mg/dobę oraz u 70,7% pacjentów w grupie dawki 300 mg/dobę. Analiza wyników przeprowadzona została dla docelowego okresu obserwacji wynoszącego 70 dni. ¹⁰

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. W badaniach tych oceniano również dawkę 600 mg/dobę, która wykazała podobną skuteczność do dawki 400 mg/dobę, jednak pacjenci gorzej ją tolerowali z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu dawka 600 mg/dobę nie jest zalecana, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę. ¹¹

W badaniach wzięło udział łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. ¹²

Ogólny odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie częstości napadów o co najmniej 50%, wynosił 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę. Wyniki te jednoznacznie potwierdzają skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w terapii padaczki. ¹³

Dodatkowo, przeprowadzono wieloośrodkowe badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo i tolerancję szybkiego włączenia lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie prowadzono w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. ¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci od 2. roku życia mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata została określona poprzez ekstrapolację wyników uzyskanych u młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi klinicznej, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci. ¹⁵

Skuteczność lakozamidu u dzieci potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wyjściowego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Pacjenci zakwalifikowani do badania byli leczeni stałym schematem z zastosowaniem 1-3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których występowały co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem. ¹⁶

Dawkowanie lakozamidu rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano co tydzień o 1-2 mg/kg mc./dobę (masa ciała <50 kg) lub o 50-100 mg/dobę (masa ciała ≥50 kg), aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawek dla leczenia podtrzymującego. ¹⁷

Aby zostać włączonym do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, pacjenci musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla swojej kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W trakcie leczenia podtrzymującego pacjenci otrzymywali stałą dawkę lakozamidu lub byli wycofywani z badania i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki. ¹⁸

Analiza wyników wykazała statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). ¹⁹

Odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo. Wyniki te potwierdzają skuteczność lakozamidu u dzieci w leczeniu napadów częściowych. ²⁰

Ocena jakości życia przeprowadzona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia. ²¹

Skuteczność w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego u pacjentów w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS – primary generalized tonic-clonic seizures) została oceniona w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. ²²

Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Do badania włączono pacjentów przyjmujących stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły co najmniej trzy udokumentowane napady PGTCS podczas 16-tygodniowego okresu wyjściowego. <sup data-drug="Lacosamide Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie obejmowało 12 tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4 tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 23

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lakozamid (n=118) lub placebo (n=121). Wśród uczestników badania było 8 pacjentów w wieku od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid, podczas gdy w grupie placebo było odpowiednio 9 i 16 pacjentów w tych przedziałach wiekowych. <sup data-drug="Lacosamide Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 24

Dawki lakozamidu były stopniowo zwiększane do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej: 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, lub 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej. ²⁵

W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi napad przed Dniem 166 badania. Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami populacji ogólnej dla wszystkich ocenianych punktów końcowych. ²⁶