Wprowadzenie do danych przedklinicznych lakozamidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lakozamidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Warto podkreślić, że stężenia lakozamidu osiągane w osoczu podczas badań toksyczności były porównywalne lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na ograniczony margines bezpieczeństwa lub jego brak w warunkach klinicznych ¹.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid drogą dożylną, wykazały istotne oddziaływanie na parametry pracy serca. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te wiązano głównie z hamującym wpływem leku na czynność serca. Co istotne, zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych ².

Podawanie lakozamidu w dawkach 15-60 mg/kg masy ciała znieczulonym psom i małpom Cynomolgus prowadziło do zaburzeń przewodzenia w sercu obejmujących:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego
• Zmniejszenie przewodzenia komorowego
• Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Powyższe zmiany wskazują na potencjalne ryzyko zaburzeń przewodzenia sercowego przy stosowaniu lakozamidu ³.

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu dawek lakozamidu szczurom stwierdzono zmiany w wątrobie. Zmiany te były niewielkie i odwracalne, a pojawiały się przy dawkach około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna. Obserwowane efekty hepatotoksyczne obejmowały zwiększenie masy wątroby, przerost hepatocytów, podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy oraz zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego i trójglicerydów. Istotne jest, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych, co sugeruje łagodny charakter tych efektów ⁴.

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie wykazano działania teratogennego. Jednakże u szczurów zaobserwowano następujące efekty ⁵:

• Wzrost liczby martwych urodzeń – zwiększona liczba przypadków urodzenia martwego potomstwa
• Zwiększona śmiertelność okołoporodowa – wyższa liczba zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Spadek liczebności żywego miotu – nieznaczne zmniejszenie liczby żywo urodzonych osobników
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa – obniżona masa urodzeniowa młodych szczurów

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano przy dawkach, które były toksyczne dla samic i odpowiadały systemowym poziomom ekspozycji podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej u ludzi. Ze względu na niemożność zbadania wyższej ekspozycji u zwierząt z powodu toksyczności dla samic, dostępne dane nie są wystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego ⁶.

Badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży ⁷.

Toksyczność u młodych osobników

Badania bezpieczeństwa przeprowadzone na młodych zwierzętach dostarczają dodatkowych informacji o potencjalnym wpływie lakozamidu na populację pediatryczną. Obserwowano następujące efekty:

Badania na młodych szczurach

U młodych szczurów rodzaje toksyczności nie różniły się zasadniczo od tych obserwowanych u dorosłych osobników. Głównym efektem było zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego u ludzi ⁸.

Badania na młodych psach

U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Objawy te pojawiały się przy poziomie narażenia układowego niższym niż oczekiwane narażenie kliniczne, co może sugerować większą wrażliwość młodego organizmu na działanie lakozamidu ⁹.

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu wskazują na potencjalne ryzyko wystąpienia efektów niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, wątroby oraz układu rozrodczego. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie funkcji serca ze względu na obserwowane w badaniach przedklinicznych zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Dane z badań na młodych zwierzętach sugerują również konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.