Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid jest lekiem przeciwpadaczkowym charakteryzującym się specyficznym profilem farmakokinetycznym, co ma istotne znaczenie dla jego skuteczności terapeutycznej oraz bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku Lacosamide Teva, zawierającego jako substancję czynną lakozamid.¹

Wchłanianie

Lakozamid wykazuje bardzo korzystne parametry wchłaniania po podaniu doustnym. Lek charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek powlekanych wynosi około 100%, co oznacza, że praktycznie cała podana dawka wchłania się do krążenia ogólnego.²

Po doustnym podaniu, stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania lakozamidu, co eliminuje konieczność uwzględniania posiłków przy dawkowaniu leku.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Ważną cechą lakozamidu jest stosunkowo niewielki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ta właściwość może zmniejszać ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania z połączeń białkowych innych leków.⁴

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki metaboliczne. Lakozamid ulega biotransformacji w organizmie, a produkty metabolizmu wraz z niezmienioną substancją czynną są wydalane głównie przez nerki. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w formie lakozamidu oraz jego metabolitów.⁵

Główne produkty metabolizmu lakozamidu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki wydalanej z moczem, co świadczy o istotnym udziale eliminacji leku w formie niezmienionej⁶
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki wydalanej z moczem. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu. Metabolit ten nie wykazuje znanego działania farmakologicznego⁷
• Frakcja polarna – prawdopodobnie pochodne seryny, stanowiące około 20% związków w moczu, jednak wykrywane jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁸
• Inne metabolity – wykrywane w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu⁹

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednakże w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym odgrywa dominującą rolę w tym procesie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19).¹⁰

Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie szlaku metabolicznego z udziałem CYP2C19 jest niewielkie w biotransformacji lakozamidu.¹¹

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu doustnym i dożylnym znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a jedynie poniżej 0,5% w kale, co wskazuje na dominującą rolę eliminacji nerkowej.¹²

Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi około 13 godzin, co umożliwia dawkowanie dwa razy na dobę. Farmakokinetyka leku jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą.¹³

Przy dawkowaniu dwa razy na dobę, stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach stosowania leku. Stężenie lakozamidu w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹⁴

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Płeć

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu, które są proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek:

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%, co uzasadnia podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹⁶

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializie, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zwiększenie stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC wyższą o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Ta zwiększona ekspozycja wynika częściowo z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁸

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co może wpływać na zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku farmakokinetyka lakozamidu wykazuje pewne odmienności. W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn – odpowiednio o około 30% i 50%. Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, różnice wartości AUC wynosiły odpowiednio 26% i 23%.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%.”>20}

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się również większą zmienność ekspozycji na lek oraz nieznacznie zmniejszony klirens nerkowy lakozamidu. Jednakże, ogólnie rzecz biorąc, nie ma konieczności zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z szeroko zakrojonych badań klinicznych. Analizowano dane z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań z udziałem łącznie 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²²

Zakres stosowanej dawki lakozamidu w tych badaniach wynosił od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg/dobę.²³

Wyniki badań wskazują, że klirens osoczowy lakozamidu jest zależny od masy ciała i wynosi:

• 0,46 l/h u dzieci o masie ciała 10 kg
• 0,81 l/h u dzieci o masie ciała 20 kg
• 1,03 l/h u dzieci o masie ciała 30 kg
• 1,34 l/h u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg
• 1,74 l/h u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg)²⁴

Dodatkowa analiza farmakokinetyki populacyjnej, wykorzystująca niewielką liczbę próbek pobranych w ramach badania nad pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS), wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.²⁵