Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lacosamide Neuraxpharm

Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Należy podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów stosujących lek. Wskazuje to na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak, co ma istotne znaczenie przy interpretacji wyników badań przedklinicznych.¹

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazały istotny wpływ na parametry kardiologiczne. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te przypisywano najprawdopodobniej hamowaniu czynności serca. Co ważne, te przejściowe zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych, co sugeruje możliwość wystąpienia podobnych efektów u pacjentów.²

Dalsze badania na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus przy zastosowaniu dawek 15-60 mg/kg mc. wykazały zaburzenia w przewodzeniu przedsionkowym i komorowym. Obserwowano zmniejszenie przewodnictwa, blok oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe, co potwierdza potencjalny wpływ lakozamidu na układ bodźcoprzewodzący serca.³

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów zaobserwowano zmiany w wątrobie. Zmiany te były niewielkie i odwracalne, a wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż te stosowane w warunkach klinicznych. Obserwowane efekty obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Nie zaobserwowano działania teratogennego leku, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa stosowania. Jednakże u szczurów odnotowano pewne negatywne efekty, w tym:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Należy zaznaczyć, że powyższe efekty obserwowano po dawkach toksycznych dla samic. Ekspozycja układowa była podobna do spodziewanej po ekspozycji klinicznej. Ze względu na ograniczenia badań wynikające z toksyczności dla samic, nie można było ocenić wyższej ekspozycji u zwierząt. W związku z tym, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁷

Istotnym odkryciem było stwierdzenie, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową u szczurów, co ma znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się istotnie od tych stwierdzanych u osobników dorosłych. Jednak zauważono pewne specyficzne efekty:⁹

1. U młodych szczurów – zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego po narażeniu klinicznym.¹⁰
2. U młodych psów – przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które zaczynały się pojawiać przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego. Ta obserwacja jest szczególnie istotna, gdyż sugeruje większą wrażliwość układu nerwowego młodych osobników na działanie lakozamidu.¹¹