Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

W niniejszym opracowaniu przedstawiamy szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych lakozamidu, substancji czynnej preparatu Lacosamide Neuraxpharm, który jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o zawartości 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg. Analiza farmakokinetyczna uwzględnia kluczowe procesy obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację leku, a także szczególne uwarunkowania farmakokinetyczne w populacjach specjalnych pacjentów.

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność tego leku w postaci tabletek wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Warto podkreślić, że tabletki i syrop doustny lakozamidu wykazują biorównoważność. Istotną cechą jest także brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania leku, co ułatwia stosowanie w praktyce klinicznej.¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na jego stosunkowo dobrą penetrację do tkanek. Charakterystyczną cechą jest niski stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 15%, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń z białkami.²

Metabolizm

Lakozamid podlega procesom metabolicznym, jednak nie zostały one w pełni scharakteryzowane. Z analizy wydalania leku z moczem wynika, że 95% podanej dawki jest eliminowane w postaci lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wydalane z moczem to niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30% dawki). Ponadto w moczu wykrywana jest frakcja polarna, prawdopodobnie będąca pochodnymi seryny, stanowiąca około 20% wydalanego leku, choć w osoczu wykrywana jest jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%). Dodatkowo identyfikowano niewielkie ilości innych metabolitów w moczu (0,5-2%).³

Badania in vitro sugerują udział izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Warto zauważyć, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co świadczy o niewielkim znaczeniu tego szlaku metabolicznego. Główny metabolit – O-desmetylowy lakozamid – występuje w osoczu w stężeniu stanowiącym około 15% stężenia lakozamidu i nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁴

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydalanie nerkowe oraz biotransformację. Po podaniu znakowanego radioizotopowo lakozamidu (doustnie lub dożylnie) około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 13 godzin.⁵

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu uzyskiwany jest po 3 dniach, a stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Warto podkreślić, że stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia osiąganego przy doustnym stosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁶

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka lakozamidu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla lakozamidu wzrasta o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz aż o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Interesujący jest fakt, że wartość Cmax pozostaje niezmieniona pomimo tych różnic.⁸

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – 4-godzinna sesja hemodializy zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.⁹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek kilkakrotnie wzrasta ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu jest podwyższone i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Pomimo że nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na niego może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC zwiększoną o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Przeprowadzone badania wskazują, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów powoduje około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.¹¹

Należy podkreślić, że farmakokinetyka lakozamidu nie została oceniona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie chorych.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym u 4 pacjentów powyżej 75 lat, wykazały, że wartości AUC dla lakozamidu są wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u starszych mężczyzn i o 50% u starszych kobiet. Ta różnica jest częściowo związana z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu względem masy ciała różnica zmniejsza się do odpowiednio 26% i 23%.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%.”>13}

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się także większą zmienność ekspozycji na lek. Klirens nerkowy lakozamidu w tej grupie był tylko nieznacznie zmniejszony. Generalnie uważa się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki u osób starszych, chyba że wskazują na to współistniejące zaburzenia czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie ograniczonych danych dotyczących stężenia w osoczu pochodzących z szeroko zakrojonych badań klinicznych. Analizowane dane pochodziły z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań z udziałem łącznie 1655 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.¹⁵

Zakres stosowanej dawki lakozamidu w badaniach u dzieci wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej dwa razy dziennie, nie przekraczając 600 mg na dobę.¹⁶

Typowy klirens osoczowy lakozamidu wykazuje zależność od masy ciała i wynosi 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h i 1,34 l/h u dzieci i młodzieży o masie ciała odpowiednio 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosi 1,74 l/h.¹⁷

Dodatkowa analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w badaniu dotyczącym pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.¹⁸