Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwetiapiny

Ze względu na różnorodność wskazań dla kwetiapiny, konieczne jest dokładne rozważenie profilu bezpieczeństwa leku w odniesieniu do indywidualnego pacjenta i stosowanej dawki. Poniższe zalecenia mają na celu zapewnienie maksymalnego bezpieczeństwa terapii i powinny być szczegółowo omówione z pacjentem przed rozpoczęciem leczenia.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży mogą występować częściej niż u dorosłych następujące działania niepożądane: zwiększenie łaknienia, podwyższone stężenie prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia. Zaobserwowano także zwiększone ryzyko objawów pozapiramidowych, drażliwości oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi, które nie były wcześniej obserwowane u dorosłych.²

Należy podkreślić, że długoterminowy wpływ kwetiapiny na bezpieczeństwo, wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.³

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży wykazano, że kwetiapina częściej powodowała objawy pozapiramidowe (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych i depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa i pogorszenia stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w pierwszych tygodniach leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może się zwiększać we wczesnej fazie poprawy klinicznej.⁵

Należy również uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁶

Zwiększone ryzyko myśli i zachowań samobójczych może również dotyczyć innych zaburzeń psychicznych, w których stosowana jest kwetiapina. Ponadto, z tymi zaburzeniami mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Dlatego podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężką depresją.⁷

Szczególnie narażeni na ryzyko są pacjenci, którzy w przeszłości podejmowali próby samobójcze lub przejawiają znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania podczas terapii.⁸

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁹

Pacjenci, a szczególnie ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni być uważnie monitorowani w trakcie leczenia, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki leku. Pacjenci i ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności obserwowania jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz niezwykłych zmian w zachowaniu, a także o potrzebie natychmiastowego zgłoszenia takich objawów lekarzowi.¹⁰

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej odnotowano zwiększone ryzyko zdarzeń samobójczych u młodych dorosłych (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy placebo (3,0% vs 0%). W badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych prób samouszkodzeń, podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹¹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów, które stwierdzano w badaniach klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta na początku leczenia oraz regularnie monitorować je podczas terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹²

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) podczas leczenia kwetiapiną w porównaniu z placebo.¹³

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, często z towarzyszącą niemożnością siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁴

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Ważne jest, aby pamiętać, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub pojawić po zakończeniu leczenia.¹⁵

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z ciężką sennością mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do poprawy stanu, a w niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁶

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne z towarzyszącymi zawrotami głowy, które pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Efekty te mogą zwiększać ryzyko urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecać ostrożność do czasu poznania potencjalnych efektów działania leku.¹⁷

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.¹⁸

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zgłaszano występowanie zespołu bezdechu sennego (ZBS). Należy zachować szczególną ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z ZBS w wywiadzie lub z podwyższonym ryzykiem jego wystąpienia, np. u mężczyzn i osób z nadwagą lub otyłością.¹⁹

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie ma danych dotyczących częstości napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia kwetiapiną pacjentów z padaczką w wywiadzie.²⁰

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie.²¹

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu.²²

Jeśli terapia skojarzona z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadniona, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, w zależności od nasilenia objawów.²³

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano kilka przypadków zakończonych zgonem.²⁴

Potencjalnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wcześniejsza mała liczba leukocytów oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i regularnie kontrolować liczbę neutrofilów, aż do momentu gdy przekroczy ona poziom 1,5 x 10⁹/l.²⁵

Neutropenię należy rozważyć u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak jest oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁶

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie zgłaszali wystąpienie objawów, które mogą sugerować agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła). U tych pacjentów należy natychmiast wykonać badanie liczby krwinek białych (WBC) i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC), szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁷

Działanie przeciwcholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, szczególnie gdy lek jest podawany jednocześnie z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym lub w przypadku przedawkowania.²⁸

Kwetiapinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym oraz u osób z następującymi stanami: zatrzymanie moczu, klinicznie istotny przerost prostaty, niedrożność/podniedrożność jelit, podwyższone ciśnienie śródgałkowe lub jaskra z wąskim kątem przesączania (obecnie lub w wywiadzie).²⁹

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco obniża stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe można rozpocząć leczenie kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko odstawienia induktora enzymów wątrobowych. Istotne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktorów były wprowadzane stopniowo, a w razie konieczności zastępowano je lekami niewpływającymi na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).³⁰

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zwiększenia masy ciała. Należy monitorować masę ciała pacjentów i postępować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³¹

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, niekiedy związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonów. Czasami obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³²

Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjentów.³³

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu. W przypadku zmian parametrów lipidowych należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³⁵

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub z innymi lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁶

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się wystąpienie kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁷

Ciężkie reakcje skórne

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, takie jak: zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).³⁸

SCAR często manifestuje się jako jeden lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub związana z obecnością krostek, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia, możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, a niektóre reakcje DRESS pojawiły się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.³⁹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano występowanie ostrych objawów odstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres od jednego do dwóch tygodni.⁴⁰

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych oraz u innych grup pacjentów.⁴¹

Meta-analiza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo. Jednak w dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo w tej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów były różne i odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.⁴²

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

Retrospektywne badanie populacyjne oceniające stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Związku tego nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁴³

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁴

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym również przypadki śmiertelne, szczególnie u pacjentów narażonych na ryzyko niedrożności jelit, np. przyjmujących jednocześnie leki zmniejszające motorykę jelit i/lub u osób niezdolnych do zgłoszenia objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i pilnego leczenia.⁴⁵

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych tymi lekami często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁴⁶

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu, chociaż nie wszystkie przypadki były obciążone znanymi czynnikami ryzyka.⁴⁷

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia.⁴⁸

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z wywiadem uzależnienia od alkoholu lub leków.⁴⁹

Substancje pomocnicze: laktoza i sód

Produkt leczniczy Kwetina zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁰

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu i uznawany jest za „wolny od sodu”.⁵¹