Właściwości farmakokinetyczne leku Kwetina

Charakterystyka farmakokinetyczna kwetiapiny obejmuje szereg procesów biochemicznych i fizjologicznych zachodzących w organizmie po podaniu leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych preparatu Kwetina zawierającego kwetiapinę, z uwzględnieniem najważniejszych parametrów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wywiera znaczącego wpływu na biodostępność substancji czynnej, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.²

W trakcie stosowania leku dochodzi do powstania aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Maksymalne stężenie molowe tego metabolitu w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości obserwowanych dla związku macierzystego (kwetiapiny).³

Ważną cechą kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowość farmakokinetyki w całym zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co umożliwia przewidywalne dostosowanie dawkowania.⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu kwetiapina wiąże się z białkami osocza w znacznym stopniu – około 83% substancji czynnej pozostaje związane z białkami. Jest to istotny parametr wpływający na objętość dystrybucji oraz czas działania leku.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Procesy biotransformacji są na tyle wydajne, że mniej niż 5% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co potwierdzono w badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4 należący do układu cytochromu P450. Ten sam izoenzym uczestniczy również w powstawaniu i dalszym metabolizmie aktywnego metabolitu – norkwetiapiny.⁷

Drogi wydalania metabolitów obejmują głównie nerki i w mniejszym stopniu przewód pokarmowy – około 73% radioaktywności jest wydalane w moczu, a 21% w kale.⁸

Interakcje metaboliczne

W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno kwetiapina, jak i jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności kilku izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Jednak efekt hamujący występuje wyłącznie przy stężeniach około 5-50 razy wyższych niż stężenia terapeutyczne osiągane u pacjentów przyjmujących dawki w zakresie 300-800 mg/dobę.⁹

Z tego powodu mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne hamowanie metabolizmu innych substancji leczniczych za pośrednictwem cytochromu P450.¹⁰

Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerowały, że kwetiapina może potencjalnie indukować enzymy cytochromu P450. Jednak w dedykowanych badaniach klinicznych u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększonej aktywności enzymów cytochromu P450 po zastosowaniu kwetiapiny.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Te parametry determinują częstość dawkowania leku i czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego.¹²

Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny wydalana z moczem jest niewielka i wynosi poniżej 5%, co potwierdza intensywny metabolizm leku przed wydaleniem.<sup data-drug="Kwetina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 13

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami i kobietami, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od płci.¹⁴

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów geriatrycznych (powyżej 65 lat) obserwuje się zmniejszony klirens kwetiapiny w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów (18-65 lat). Średni klirens jest obniżony o około 30-50%, co wskazuje na konieczność ostrożnego dawkowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Jednak indywidualne wartości klirensu u tych pacjentów często mieszczą się w zakresie wartości prawidłowych.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z upośledzeniem czynności wątroby (np. stabilna marskość alkoholowa wątroby) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu osoczowego kwetiapiny o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonych stężeń leku w osoczu, co może wymagać dostosowania dawkowania.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono szczegółową analizę danych farmakokinetycznych z badań obejmujących 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych pacjentów stosujących ustaloną dawkę 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę.¹⁸

W stanie stacjonarnym znormalizowane względem dawki stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) były generalnie podobne do tych obserwowanych u dorosłych, choć wartości Cmax u dzieci wykazywały tendencję do wyższych wartości, mieszczących się w górnej części zakresu spotykanego u dorosłych.¹⁹

Istotne różnice obserwowano w parametrach farmakokinetycznych norkwetiapiny – aktywnego metabolitu kwetiapiny. U dzieci w wieku 10-12 lat wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były odpowiednio o 62% i 49% wyższe w porównaniu z dorosłymi. U młodzieży (13-17 lat) wartości te były podwyższone odpowiednio o 28% i 14% w porównaniu z populacją dorosłych.²⁰