Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Jest klasyfikowana jako nietypowy lek przeciwpsychotyczny, którego mechanizm działania opiera się na interakcji z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – oddziałują na różne receptory w mózgu, co warunkuje ich złożony profil farmakodynamiczny.¹

Powinowactwo receptorowe

Kwetiapina i norkwetiapina charakteryzują się złożonym profilem wiązania z receptorami, obejmującym:

• Wysokie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂
• Powinowactwo do receptorów dopaminowych D₁ i D₂
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych
• Mniejsze powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych

Co istotne, kwetiapina wykazuje większą selektywność wobec receptorów 5HT₂ w porównaniu z receptorami D₂, co prawdopodobnie odpowiada za jej kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne przy jednocześnie niskim ryzyku wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Warto podkreślić, że kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych. W przypadku receptorów muskarynowych, kwetiapina ma niskie powinowactwo lub nie wykazuje go wcale, natomiast norkwetiapina charakteryzuje się umiarkowanym do wysokiego powinowactwem do kilku podtypów receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać potencjalne efekty antycholinergiczne.³

Dodatkowe mechanizmy działania

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje dodatkowe mechanizmy działania, które mogą przyczyniać się do jej efektu terapeutycznego jako leku przeciwdepresyjnego:

• Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET)
• Częściowy agonizm wobec receptorów 5HT1A

Te właściwości farmakodynamiczne mogą potęgować działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w wielu testach służących do oceny działania przeciwpsychotycznego, takich jak testy odruchu warunkowego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminowych, co potwierdzono zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych. Ponadto, jej stosowanie prowadzi do podwyższenia stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D₂.⁵

Profil działań niepożądanych

W badaniach przedklinicznych wykazano, że kwetiapina posiada odmienny profil pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu ze standardowymi lekami przeciwpsychotycznymi. W szczególności:

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptora dopaminowego D₂ przy stosowaniu przewlekłym
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne nawet przy dawkach skutecznie blokujących receptor D₂
• Charakteryzuje się wybiórczym działaniem w układzie limbicznym z blokadą depolaryzacyjną w neuronach układu mezolimbicznego, ale nie wpływa na neurony zawierające dopaminę w układzie nigrostriatalnym
• W minimalnym stopniu powoduje objawy dystonii u badanych zwierząt, zarówno przy podawaniu doraźnym, jak i przewlekłym

Te cechy farmakodynamiczne przekładają się na korzystny profil bezpieczeństwa kwetiapiny w kontekście działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁶

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny nie zaobserwowano różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo w zakresie częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych ani pod względem konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁷

W badaniu z grupą kontrolną placebo, oceniającym stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę, nie stwierdzono dowodów na nasilenie działań niepożądanych pozapiramidowych ani zwiększoną potrzebę stosowania leków antycholinergicznych wraz z rosnącą dawką leku.⁸

Choć nie przeprowadzono zaślepionych badań klinicznych oceniających długoterminową skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii, w badaniach otwartych wykazano, że lek jest skuteczny w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, którzy odpowiedzieli na początkowe leczenie, co sugeruje skuteczność również w terapii długoterminowej.⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu różnych aspektów choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w licznych badaniach klinicznych:

Epizody manii

W czterech badaniach kontrolowanych placebo, oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii (dwa badania monoterapii i dwa oceniające leczenie skojarzone z litem lub diwalproeksem), nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania działań niepożądanych pozapiramidowych ani potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁰

W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w zakresie ograniczania objawów manii po 3 i 12 tygodniach w dwóch badaniach monoterapii.¹¹

Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii po 3 i 6 tygodniach są ograniczone, ale wykazano, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Zaobserwowano działanie addycyjne w 3. tygodniu, natomiast drugie badanie nie wykazało takiego działania w 6. tygodniu.¹²

Warto zaznaczyć, że u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów otrzymywało dawkę w zakresie 400-800 mg/dobę.¹³

Depresja w chorobie dwubiegunowej

Przeprowadzono cztery 8-tygodniowe badania kliniczne u pacjentów z objawami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II. Kwetiapina w dawkach 300 mg i 600 mg wykazała istotną przewagę nad placebo w zakresie:

• Średniej poprawy według skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
• Odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, zdefiniowaną jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych

Co istotne, nie zaobserwowano różnicy w skuteczności pomiędzy dawkami 300 mg i 600 mg.¹⁴

W przedłużonej obserwacji dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów kwetiapiną w dawkach 300 mg i 600 mg było skuteczne w odniesieniu do objawów depresji, ale nie wykazano podobnej skuteczności w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁵

Zapobieganie nawrotom

Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące przeciwdziałania nawrotom zmienionego nastroju, w których kwetiapinę stosowano w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodem manii, depresji lub mieszanym. Leczenie skojarzone kwetiapiną z lekiem stabilizującym nastrój okazało się skuteczniejsze niż monoterapia lekiem stabilizującym w zakresie wydłużenia czasu do nawrotu zaburzeń nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego). Kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub kwasem walproinowym.¹⁶

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu w skojarzeniu z kwetiapiną do monoterapii kwetiapiną z placebo u dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano, że:

• Średnia poprawa w skali oceny objawów klinicznych YMRS (Young Mania Rating Scale) między grupą otrzymującą lit a grupą otrzymującą placebo wynosiła 2,8 punktu
• Różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią na leczenie (definiowaną jako 50% poprawę w skali YMRS od wartości wyjściowej) wyniosła 11% na korzyść grupy stosującej lit z kwetiapiną (79%) w porównaniu do grupy stosującej placebo z kwetiapiną (68%)

Wyniki te wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania litu w skojarzeniu z kwetiapiną w leczeniu ciężkich epizodów maniakalnych.¹⁷

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi, kwetiapina wykazała przewagę nad placebo w zakresie wydłużenia czasu do wystąpienia dowolnego epizodu zaburzenia nastroju u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów, u których wystąpiły epizody zaburzeń nastroju, wyniosła 91 osób (22,5%) w grupie przyjmującej kwetiapinę, 208 osób (51,5%) w grupie przyjmującej placebo i 95 osób (26,1%) w grupie leczonej preparatami litu.¹⁸

Co ciekawe, u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z przejściem na leczenie litem nie wykazało wpływu zmiany leku na czas do nawrotu epizodu zaburzeń nastroju.¹⁹

Schematy dawkowania

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę, mimo że jej farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi tylko około 7 godzin. Tę skuteczność potwierdzają również dane z badań z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały utrzymywanie się połączeń z receptorami 5HT₂ i D₂ do 12 godzin po podaniu kwetiapiny.²⁰

Warto zauważyć, że bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 800 mg/dobę nie zostały poddane ocenie w badaniach klinicznych.²¹

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była porównywalna między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo:

• Schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny vs 8,0% w grupie placebo
• Epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w grupie kwetiapiny vs 11,4% w grupie placebo

Natomiast w badaniach u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, objawy pozapiramidowe występowały częściej w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie placebo:²²

• Epizody depresyjne w chorobie dwubiegunowej: 8,9% w grupie kwetiapiny vs 3,8% w grupie placebo
• Duże zaburzenia depresyjne: 5,4% w grupie kwetiapiny vs 3,2% w grupie placebo

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie placebo.²³

Warto podkreślić, że częstość występowania pojedynczych zdarzeń niepożądanych, takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni, nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁴

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny (50-800 mg/dobę) zaobserwowano zależny od dawki przyrost masy ciała:

• 50 mg/dobę: średni przyrost 0,8 kg
• 600 mg/dobę: średni przyrost 1,4 kg
• 800 mg/dobę: mniejszy przyrost niż przy dawce 600 mg/dobę

Dla porównania, w grupie placebo średni przyrost masy ciała wyniósł 0,2 kg.²⁵

Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wyniósł 5,3% dla dawki 50 mg/dobę i 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym odsetkiem dla dawek 600 i 800 mg/dobę), w porównaniu z 3,7% w grupie placebo.²⁶

W badaniu porównującym stosowanie litu w skojarzeniu z kwetiapiną do monoterapii kwetiapiną z placebo u pacjentów z ciężkim epizodem manii, większy odsetek pacjentów stosujących kwetiapinę z litem (8,0%) uzyskał przyrost masy ciała ≥7% w porównaniu do grupy stosującej kwetiapinę z placebo (4,7%).²⁷

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom zaobserwowano, że u pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym (trwającym 4-36 tygodni) wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji wzrosło do 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla porównania, u pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu zrandomizowanego – 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.²⁸

Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do grupy placebo.²⁹

Wpływ na parametry hematologiczne

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmian w zakresie >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach.^{0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo.”>30}

W całościowej analizie wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych i z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.³¹

Wpływ na funkcje tarczycy

Podczas leczenia kwetiapiną obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny i 2,7% dla placebo, jednak znaczące klinicznie zmiany stężenia T₃, T₄ i TSH były rzadkie, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie powodowały objawów niedoczynności tarczycy.³²

Redukcja całkowitej i wolnej T4 była największa w pierwszych sześciu tygodniach stosowania kwetiapiny, a podczas długoterminowego leczenia nie zaobserwowano dalszego spadku tych wartości. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie stosowania kwetiapiny prowadziło do ustąpienia wpływu na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.³³

Wpływ na rozwój zaćmy

W badaniach klinicznych porównujących możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200–800 mg/dobę) i rysperydon (2–8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%). Pacjenci otrzymywali badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży oceniano w kilku badaniach klinicznych:

• 3-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia manii (284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat), wśród których u około 45% zdiagnozowano także ADHD
• 6-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia schizofrenii (222 pacjentów w wieku 13-17 lat)

W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym wcześniej brakiem reakcji na kwetiapinę.³⁵

Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą w drugim dniu zwiększano do 100 mg/dobę, a następnie dawkę stopniowo zwiększano do dawki docelowej (mania: 400–600 mg/dobę; schizofrenia: 400–800 mg/dobę) w przyrostach po 100 mg/dobę, podając lek w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.³⁶

W badaniu dotyczącym manii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali YMRS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła:

• -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę
• -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie przyjmującej placebo.³⁷

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali PANSS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła:

• -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę
• -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę

Nie wykazano jednak przewagi kwetiapiny (ani w małej dawce 400 mg/dobę, ani w dużej dawce 800 mg/dobę) nad placebo pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, zdefiniowaną jako ≥30% redukcja ogólnego wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowej.³⁸

Warto zauważyć, że zarówno w przypadku manii, jak i schizofrenii, wyższe dawki dawały niższe liczbowo odsetki odpowiedzi.³⁹

Przeprowadzono również trzecie, krótkotrwałe, randomizowane badanie z kontrolą placebo dotyczące monoterapii kwetiapiną depresji w chorobie dwubiegunowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat), jednak skuteczność stosowania kwetiapiny nie została w nim potwierdzona.⁴⁰

Nie są dostępne dane dotyczące podtrzymania działania ani zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴¹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach u dzieci z kontrolą placebo, z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną, zaobserwowano następujące wyniki dotyczące bezpieczeństwa:

• Częstość objawów pozapiramidowych:
  • Schizofrenia: 12,9% dla kwetiapiny vs 5,3% dla placebo
  • Mania: 3,6% dla kwetiapiny vs 1,1% dla placebo
  • Depresja: 1,1% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo
• Częstość przyrostu masy ciała ≥7% (od początkowej masy ciała):
  • Schizofrenia i mania: 17% dla kwetiapiny vs 2,5% dla placebo
  • Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej: 13,7% dla kwetiapiny vs 6,6% dla placebo
• Częstość występowania myśli samobójczych:
  • Schizofrenia: 1,4% dla kwetiapiny vs 1,3% dla placebo
  • Mania: 1,0% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo
  • Depresja: 1,1% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo

W przedłużonej obserwacyjnej fazie badania dotyczącego depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wystąpiły 2 przypadki prób samobójczych u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w trakcie zdarzenia.⁴²

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa pochodzą z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badań krótkoterminowych (380 pacjentów), w którym zastosowano zmienne dawki kwetiapiny (400-800 mg/dobę). W trakcie badania zaobserwowano:

• Wzrost ciśnienia krwi u dzieci i młodzieży
• Zwiększenie apetytu
• Objawy pozapiramidowe
• Podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy

Te działania niepożądane zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych.⁴³

W odniesieniu do masy ciała, jako miernik istotnej klinicznie zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI (po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości wyjściowej. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁴