Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Ponadto tikagrelor jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na substraty P-gp. Te właściwości farmakokinetyczne tikagreloru determinują szeroki zakres potencjalnych interakcji z innymi produktami leczniczymi.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 w znaczącym stopniu wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne tikagreloru mogą wywierać inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również modyfikują farmakokinetykę tikagreloru, jednak w mniejszym stopniu niż silne inhibitory. Jednoczesne stosowanie diltiazemu powoduje zwiększenie Cₘₐₓ tikagreloru o 69% i 2,7-krotny wzrost AUC, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cₘₐₓ czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. Jednak u większości pacjentów nie należy spodziewać się, aby to zwiększenie ekspozycji miało istotne znaczenie kliniczne.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem znacząco obniża parametry farmakokinetyczne, zmniejszając Cₘₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cₘₐₓ czynnego metabolitu pozostaje niezmienione, natomiast jego AUC ulega zmniejszeniu o 46%. Podobne działanie mogą wykazywać inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Z uwagi na możliwe zmniejszenie stężenia i skuteczności tikagreloru, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne podawanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem istotnie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru, powodując 2,3-krotny wzrost Cₘₐₓ i 2,8-krotny wzrost AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast jego Cₘₐₓ maleje o 15%.⁶

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Substancje te mogą zwiększać narażenie na tikagrelor, dlatego jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.⁷

Inne interakcje

Badania farmakologii klinicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być jednak stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem, jeśli jest to klinicznie wskazane.⁸

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji o 35%). Interakcja ta może być związana z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy również innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. W przypadku pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptora P2Y₁₂ jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y₁₂.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cₘₐₓ symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cₘₐₓ kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2- lub 3-krotnego zwiększenia. Stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawce przekraczającej 40 mg na dobę może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, dlatego należy to uwzględnić przy ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹⁰

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobny wzrost AUC i Cₘₐₓ obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Zmiany te nie są uznawane za klinicznie istotne. Podobny wpływ może wystąpić w przypadku innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4, jednak dane z badania PLATO, w którym pacjenci otrzymujący tikagrelor przyjmowali różne statyny, nie wykazały problemów dotyczących bezpieczeństwa u 93% pacjentów.¹¹

Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te produkty lecznicze.¹²

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną zwiększa Cₘₐₓ i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny mierzone tuż przed podaniem kolejnej dawki zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Digoksyna nie wpływa na Cₘₐₓ i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnymi od P-gp, takimi jak digoksyna.¹³

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. To sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów takich jak warfaryna czy tolbutamid, których metabolizm jest związany z izoenzymem CYP2C9.¹⁵

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, jednak w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.¹⁶

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynyloestradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, nie wpływając na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol przy jednoczesnym stosowaniu z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi lekami stosowanymi długoterminowo u pacjentów z chorobami współistniejącymi, w tym z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny. Ponadto tikagrelor był stosowany krótkoterminowo z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi zmieniającymi hemostazę.²⁰

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyna, sertralina i citalopram) nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania SSRIs z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i tikagreloru wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe tikagreloru poprzez swoje własne działanie hamujące agregację płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawień. Ponadto alkohol jest metabolizowany częściowo przy udziale izoenzymu CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym tikagreloru.

Pacjenci przyjmujący tikagrelor powinni być poinformowani o możliwym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu. Zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas leczenia tikagrelorem, szczególnie unikanie spożywania dużych ilości jednorazowo.

Należy również zwrócić uwagę na fakt, że alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą wystąpić podczas stosowania tikagreloru. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.

Tabela interakcji lekowych z tikagrelorem