Działania niepożądane
Kogavant 90 mg

Działania niepożądane leku KOGAVANT

KOGAVANT to produkt leczniczy zawierający substancję czynną tikagrelor w dawce 90 mg w postaci tabletek powlekanych. Profil bezpieczeństwa tikagreloru został dokładnie oceniony w ramach dwóch dużych badań klinicznych fazy 3 (PLATO i PEGASUS), obejmujących łącznie ponad 39 000 pacjentów ¹.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). Podobnie w badaniu PEGASUS pacjenci przyjmujący tikagrelor częściej przerywali leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi kwasem acetylosalicylowym (ASA) w monoterapii (16,1% w grupie tikagreloru 60 mg + ASA wobec 8,5% w grupie ASA) ².

Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność ³.

Działania niepożądane – zestawienie szczegółowe

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych lub zgłoszone po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstości występowania ⁴.

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

W badaniach klinicznych krwawienia stanowiły jedno z najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania tikagreloru. Dokładna analiza danych z badań PLATO i PEGASUS pozwala na szczegółową ocenę ryzyka wystąpienia różnych typów krwawień ⁵.

Krwawienia w badaniu PLATO: W badaniu PLATO ogólna częstość występowania poważnych krwawień była podobna dla tikagreloru i klopidogrelu, jednak w przypadku tikagreloru obserwowano więcej poważnych i niewielkich krwawień ogółem według kryteriów badania PLATO. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania poważnych prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień ⁶.

U niewielkiej liczby pacjentów w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu ⁷.

Wśród czynników demograficznych i klinicznych nie zidentyfikowano żadnych szczególnych grup, w których ryzyko wystąpienia krwawień byłoby istotnie zwiększone ⁸.

Krwawienia związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG): W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania, przy czym nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczenia. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej ⁹.

Krwawienia niezwiązane z CABG: W przypadku krwawień niezwiązanych z CABG, tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień według definicji PLATO. Jednak poważne krwawienia ogółem według PLATO, poważne krwawienia według TIMI oraz poważne i niewielkie krwawienia według TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor ¹⁰.

Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p<0,001) <sup data-drug="Kogavant" data-section="Działania niepożądane" title="Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p11.

Krwawienia śródczaszkowe: W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu ¹².

Krwawienia w badaniu PEGASUS: W badaniu PEGASUS częstość występowania poważnych krwawień według TIMI była większa podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę (2,3%) niż podczas stosowania ASA w monoterapii (1,1%, p<0,0001) ¹³.

Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień prowadzących do zgonu (0,3% vs 0,3%) i obserwowano jedynie niewielkie zwiększenie częstości krwotoków śródczaszkowych (0,6% vs 0,5%, brak istotności statystycznej) w porównaniu ze stosowaniem ASA w monoterapii ¹⁴.

Zwiększenie ryzyka poważnych krwawień podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg wynikało przede wszystkim z większej częstości innych poważnych krwawień według TIMI, głównie związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego ¹⁵.

Do przerwania leczenia z powodu krwawień dochodziło częściej podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg niż podczas stosowania ASA w monoterapii (6,2% vs 1,5%) ¹⁶.

Duszność

Duszność (uczucie braku tchu) jest raportowana jako jedno z częstych działań niepożądanych przy stosowaniu tikagreloru. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność) występowały u 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem w porównaniu do 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem ¹⁷.

U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem duszność została uznana za przyczynowo związaną z leczeniem. Odnotowano kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) ¹⁸.

Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jako duszność miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod we wczesnej fazie leczenia ¹⁹.

Pacjenci z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia duszności w porównaniu z klopidogrelem. Zaobserwowano zarówno zwiększone ryzyko duszności o nasileniu nie-ciężkim (3,29% tikagrelor vs 0,53% klopidogrel), jak i ciężkim (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel) ²⁰.

Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą i/lub POChP w wywiadzie. Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni ²¹.

W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie lekkie do umiarkowanego ²².

Zaburzenia metaboliczne

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: W badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel ²³.

Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% u leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu ²⁴.

W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% w przypadku tikagreloru odpowiednio w dawce 90 mg i 60 mg, wobec zmniejszenia go o 1,5% w grupie placebo ²⁵.

W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu. Odpowiednie częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo ²⁶.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl ²⁷. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Szczegółowa tabela zdarzeń krwotocznych w badaniach klinicznych

Poniżej przedstawiono szczegółową analizę częstości zdarzeń krwotocznych na podstawie wyników badania PLATO i PEGASUS ²⁸.