Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kogavant 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kogavant

Tikagrelor, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Kogavant, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które miały na celu ocenę jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań w zakresie farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję.¹

Podstawowe badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Konwencjonalne badania farmakologiczne tikagreloru oraz jego głównego metabolitu nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakoterapii, analizę toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także potencjalnej genotoksyczności.²

Wpływ na układ pokarmowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków zwierząt przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym stosowania leku u ludzi. Efekt ten jest spójny z obserwacjami klinicznymi dotyczącymi działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących tikagrelor.³

Potencjał rakotwórczy tikagreloru

W badaniach dotyczących rakotwórczości tikagreloru u samic szczurów, którym podawano lek w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) oraz zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby. Szczegółowa analiza mechanizmów powstawania tych zmian pozwala wnioskować, że ryzyko dla ludzi jest minimalne, z następujących powodów:⁴

• Guzy macicy – mechanizm ich powstawania u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do rozwoju tych zmian specyficznie u tego gatunku⁵
• Gruczolaki wątroby – mechanizm ich powstawania to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie⁶

Na podstawie przeprowadzonych badań i analizy mechanizmów powstawania tych zmian nowotworowych uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi.⁷

Toksyczność rozwojowa

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój płodów przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, co pozwoliło na wszechstronną ocenę potencjalnego ryzyka teratogennego tikagreloru:

• U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych. Ustalony margines bezpieczeństwa wynosił 5,1, co wskazuje na znaczny odstęp między dawką wywołującą objawy toksyczności a dawką terapeutyczną u ludzi.⁸
• U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki. Co istotne, efekty te występowały bez oznak toksyczności u ciężarnych samic, a margines bezpieczeństwa wynosił 4,5.⁹

Wpływ na rozmnażanie i rozwój potomstwa

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie tikagreloru na proces rozmnażania. Zaobserwowano:¹⁰

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Mniejszą masę urodzeniową potomstwa
• Opóźniony wzrost młodych osobników

Ponadto tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), natomiast nie zaobserwowano wpływu na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.¹¹

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie dostarczyły ważnych informacji dotyczących przenikania leku do mleka. Wykazano, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów, co sugeruje możliwość podobnej dystrybucji u ludzi i potencjalne narażenie noworodków poprzez mleko matki.¹²