Właściwości farmakodynamiczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna produktu Kogavant, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC24). Posiada unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność kliniczną w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych oraz w profilaktyce wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP) i działa jako doustny, bezpośrednio działający, selektywny antagonista receptora P2Y₁₂. Kluczową cechą mechanizmu działania tikagreloru jest jego odwracalne wiązanie z receptorem P2Y₁₂, co odróżnia go od innych leków przeciwpłytkowych. Tikagrelor nie zapobiega bezpośrednio wiązaniu ADP do receptora, natomiast po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ blokuje przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP.²

Efekt przeciwpłytkowy tikagreloru jest szczególnie istotny w kontekście patofizjologii zdarzeń sercowo-naczyniowych. Płytki krwi odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych miażdżycy, zatem ich hamowanie zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Dodatkowym, unikalnym elementem działania tikagreloru jest wpływ na metabolizm endogennej adenozyny. Tikagrelor zwiększa lokalne stężenie adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). W badaniach wykazano, że tikagrelor nasila następujące działania zależne od adenozyny:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW)
• Ból głowy (jako skutek rozszerzenia naczyń mózgowych)
• Hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• Duszność (jako objaw uboczny)

Warto podkreślić, że mimo zaobserwowanego zwiększenia ilości adenozyny, związek pomiędzy tym efektem a skutkami klinicznymi (np. zachorowalnością i śmiertelnością) nie został jednoznacznie określony.⁴

Dynamika działania przeciwpłytkowego

Istotną cechą tikagreloru jest szybki początek działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy, tikagrelor charakteryzuje się następującą dynamiką hamowania agregacji płytek (IPA):

• Po 30 minutach od przyjęcia dawki nasycającej 180 mg – średnie zahamowanie agregacji płytek wynosi około 41%
• Maksymalny efekt IPA równy 89% osiągany jest po 2-4 godzinach od podania
• Maksymalny efekt utrzymuje się przez 2-8 godzin
• U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwowany jest już po 2 godzinach od przyjęcia leku

W kontekście zakończenia działania leku, należy zwrócić uwagę, że ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).⁵

Zmiana leczenia między tikagrelorem a klopidogrelem

W przypadku konieczności zmiany leczenia przeciwpłytkowego obserwuje się następujące efekty:

• Zmiana z klopidogrelu (75 mg) na tikagrelor (90 mg dwa razy na dobę) skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych
• Zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych

Co istotne klinicznie, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez ryzyka zaburzenia działania przeciwpłytkowego, co ma znaczenie w sytuacjach wymagających modyfikacji terapii.⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:

1. Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem w skojarzeniu z ASA i innymi standardowymi metodami leczenia
2. Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z ASA w monoterapii⁷

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO było rozległym badaniem obejmującym 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów dławicy piersiowej niestabilnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli leczeni farmakologicznie lub poddani zabiegom rewaskularyzacyjnym (PCI lub CABG).⁸

W badaniu wykazano, że tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z ASA był skuteczniejszy niż klopidogrel (75 mg raz na dobę) w zapobieganiu złożonemu punktowi końcowemu obejmującemu zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar. Różnica wynikała głównie ze zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.⁹

Korzyści z leczenia tikagrelorem ujawniły się wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), a efekt utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres obserwacji, osiągając ARR 1,9% i RRR 16% w ciągu roku. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia tikagrelorem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹⁰

Analiza danych wykazała, że zastosowanie tikagreloru zamiast klopidogrelu u 54 pacjentów z OZW zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹¹

Korzyści ze stosowania tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem obserwowano w sposób spójny w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od:

• Masy ciała
• Płci
• Występowania cukrzycy w wywiadzie
• Przebytych przemijających napadów niedokrwiennych lub udarów niezwiązanych z krwotokiem
• Wcześniejszej rewaskularyzacji
• Jednoczesnego leczenia z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• Ostatecznego rozpoznania (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowanego sposobu leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)¹²

Zauważono niewielką różnicę w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego – współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, gdzie wyniki były korzystniejsze dla klopidogrelu. Analizy wskazują na możliwy związek z dawką ASA – obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.¹³

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z UA/NSTEMI, jak i STEMI. Na podstawie tych wyników produkt Kogavant w dawce 90 mg dwa razy na dobę z ASA w małej dawce jest zalecany u pacjentów z OZW (dławica piersiowa niestabilna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST), niezależnie od metody leczenia (farmakologiczne, PCI lub CABG).¹⁴

Uwagi do tabeli: ARR = bezwzględna redukcja ryzyka; RRR = względna redukcja ryzyka; SRI = poważne nawracające niedokrwienie; RI = nawracające niedokrwienie; TIA = przemijający napad niedokrwienny; ATE = tętniczy incydent zakrzepowy.¹⁵

Subanaliza genetyczna w badaniu PLATO

W ramach badania PLATO przeprowadzono genotypowanie 10 285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1, co pozwoliło określić związek między genotypem a wynikami leczenia. Wykazano, że wyższość tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu liczby ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych nie zależała istotnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1.¹⁶

Ogólna liczba ciężkich krwawień według definicji PLATO nie różniła się istotnie między grupami tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu. Jednakże krwawienia ciężkie niezwiązane z CABG występowały częściej w grupie tikagreloru u pacjentów z utratą jednego lub więcej funkcyjnych alleli CYP2C19, natomiast częstość tych krwawień była podobna do grupy klopidogrelu u pacjentów bez utraty alleli funkcyjnych.¹⁷

Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania

Przeprowadzona łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (uwzględniająca zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub ciężkie krwawienie według definicji PLATO) wykazała, że korzyści wynikające ze skuteczności tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przez zwiększone ryzyko ciężkich krwawień. W 12-miesięcznej obserwacji stwierdzono ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92 przy p=0,0257.¹⁸

Bezpieczeństwo kliniczne – badanie PLATO

W badaniu PLATO przeprowadzono szczegółową analizę bezpieczeństwa kardiologicznego u podgrupy blisko 3000 pacjentów, z których około 2000 monitorowano metodą Holtera w ostrej fazie OZW i po upływie miesiąca. Głównym przedmiotem obserwacji było występowanie pauz komorowych trwających ≥3 sekundy.

Wyniki wykazały, że:

• W ostrej fazie OZW pauzy komorowe obserwowano częściej w grupie tikagreloru (6,0%) niż klopidogrelu (3,5%)
• Po upływie miesiąca różnica była mniejsza: 2,2% w grupie tikagreloru i 1,6% w grupie klopidogrelu
• Zwiększona częstość pauz komorowych w ostrej fazie OZW była wyraźniejsza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie stosujących tikagrelor (9,2% vs 5,4% u pacjentów bez niewydolności serca; dla klopidogrelu odpowiednio 4,0% i 3,6%)
• Po miesiącu ta dysproporcja nie występowała: u pacjentów stosujących tikagrelor z zastoinową niewydolnością serca lub bez niej częstość pauz wynosiła odpowiednio 2% i 2,1%, a w przypadku klopidogrelu 3,8% i 1,4%

Co istotne, nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych (włączając konieczność zastosowania rozrusznika) towarzyszących tym nieprawidłowościom.¹⁹

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 było dużym, międzynarodowym badaniem obejmującym 21 162 pacjentów, oceniającym skuteczność tikagreloru w dwóch dawkach (90 mg lub 60 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ASA w małej dawce (75-150 mg) w porównaniu z ASA w monoterapii. Badanie koncentrowało się na pacjentach z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i dodatkowymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym.²⁰

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:

• Wiek co najmniej 50 lat
• Przebyty zawał mięśnia sercowego (1-3 lata przed randomizacją)
• Co najmniej jeden z dodatkowych czynników ryzyka:
  • Wiek ≥65 lat
  • Cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego
  • Drugi przebyty zawał mięśnia sercowego w wywiadzie
  • Wielonaczyniowa choroba wieńcowa
  • Przewlekła nie krańcowa niewydolność nerek

Wykluczano pacjentów, u których:

• Planowano stosowanie antagonisty receptora P2Y12, dipirydamolu, cylostazolu lub leczenia przeciwzakrzepowego w okresie badania
• Występowało zaburzenie krwotoczne
• Przebyli udar niedokrwienny mózgu lub krwawienie śródczaszkowe w przeszłości
• Rozpoznano guz ośrodkowego układu nerwowego lub nieprawidłową budowę naczyń śródczaszkowych
• Wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Przebyli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 30 dni²¹

Skuteczność kliniczna – badanie PEGASUS

Wyniki badania wykazały, że oba schematy leczenia tikagrelorem (60 mg i 90 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ASA były skuteczniejsze od ASA w monoterapii w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu). Efekt leczenia był stały w całym okresie badania:

• W grupie tikagreloru 60 mg: 16% RRR i 1,27% ARR
• W grupie tikagreloru 90 mg: 15% RRR i 1,19% ARR

Chociaż profile skuteczności obu dawek były podobne, dawka 60 mg wykazywała korzystniejszy profil tolerancji i bezpieczeństwa w odniesieniu do ryzyka krwawień i duszności. Dlatego to właśnie Kogavant w dawce 60 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA jest zalecany w profilaktyce wtórnej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowych.²²

W porównaniu z ASA w monoterapii, tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu). Do zmniejszenia częstości tego złożonego punktu końcowego przyczyniły się redukcje wszystkich jego komponentów:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 17% RRR
• Zawał mięśnia sercowego: 16% RRR
• Udar mózgu: 25% RRR

Co istotne, współczynniki względnej redukcji ryzyka dla złożonego punktu końcowego były podobne w różnych okresach obserwacji: 17% RRR w okresie od 1. do 360. dnia i 16% RRR począwszy od 361. dnia. Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru w leczeniu trwającym ponad 3 lata są ograniczone.²³

Uwagi do tabeli: KM = Kaplan-Meier; CV = sercowo-naczyniowe; MI = zawał serca; CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; (s) = istotność statystyczna²⁴

Należy zwrócić uwagę, że brak jest danych wskazujących na korzyści ze stosowania tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę w następujących przypadkach:

• U pacjentów klinicznie stabilnych powyżej 2 lat od zawału mięśnia sercowego
• Gdy upłynął więcej niż rok od zaprzestania przyjmowania poprzedniego inhibitora ADP

W takich sytuacjach stosowanie tikagreloru nie prowadzi do redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego śmierci sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego i udaru, a jednocześnie zwiększa ryzyko poważnych krwawień.²⁵

Bezpieczeństwo kliniczne – badanie PEGASUS

Częstość przerywania leczenia tikagrelorem 60 mg z powodu krwawień i duszności była zróżnicowana w zależności od wieku pacjentów:

• U pacjentów powyżej 75 lat: 42%
• U pacjentów młodszych: 23-31%

Różnica w częstości przerywania leczenia w stosunku do placebo była większa u pacjentów powyżej 75 lat (42% vs 29%), co wskazuje na konieczność zwiększonej ostrożności przy stosowaniu tikagreloru w tej grupie wiekowej.²⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie III fazy (HESTIA 3) metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych obejmujące 193 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub tikagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy na dobę, dostosowanych do masy ciała.²⁷

Wyniki badania wykazały, że tikagrelor powodował istotne zahamowanie płytek krwi, którego mediana wynosiła:

• 35% przed podaniem kolejnej dawki (stan minimalny)
• 56% po 2 godzinach od podania dawki w stanie stacjonarnym (stan maksymalny)

Mimo wyraźnego efektu przeciwpłytkowego, nie stwierdzono korzyści z leczenia tikagrelorem w porównaniu z placebo w odniesieniu do częstości występowania przełomów naczyniowo-okluzyjnych u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.²⁸

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z produktem referencyjnym zawierającym tikagrelor we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w ostrym zespole wieńcowym (OZW) oraz z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie.²⁹