Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego KOGAVANT, wykazuje farmakokinetykę liniową, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg.¹

Wchłanianie

Wchłanianie tikagreloru charakteryzuje się szybkim tempem, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Tworzenie głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, przebiega szybko, a mediana jego t_max wynosi około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) osiąga wartość 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu, współczynniki w stosunku do substancji wyjściowej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Według analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS, mediana C_max tikagreloru w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 60 mg wynosiła 391 ng/ml, a AUC osiągało wartość 3801 ng*h/ml. W przypadku dawki 90 mg, wartości te wynosiły odpowiednio 627 ng/ml dla C_max i 6255 ng*h/ml dla AUC.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem C_max czynnego metabolitu o 22%, przy czym nie wpływa na C_max tikagreloru i AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵ Warto zauważyć, że zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

Badania wykazały, że tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, charakteryzuje się biodostępnością porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC jak i C_max dla tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż w przypadku tabletki niepokruszonej, jednakże profile stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin) były zasadniczo identyczne.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 litra, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego, przekraczający 99,0%.⁸

Metabolizm

CYP3A4 został zidentyfikowany jako główny enzym odpowiedzialny za metabolizm tikagreloru i tworzenie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, również wykazuje aktywność farmakologiczną, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro, w których wykazano jego zdolność do wiązania się z płytkowym receptorem ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.¹⁰

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykrywano w kale, a 26,5% w moczu.¹¹

Warto podkreślić, że zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w moczu stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.¹²

Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest nieco dłuższy i wynosi 8,5 godziny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

U osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano zwiększoną ekspozycję na tikagrelor w porównaniu do młodszych pacjentów. Wzrost ekspozycji wynosił około 25% zarówno dla C_max, jak i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Różnice te są uznawane za klinicznie nieistotne i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁵

W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, w różnych kategoriach wagowych, podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała następujące zależności:¹⁶

Wpływ płci

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Te różnice uznaje się za klinicznie nieistotne.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/minutę) ekspozycja na tikagrelor była o około 20% mniejsza, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była o około 17% większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.¹⁸

W przypadku pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były znacząco wyższe (odpowiednio o 38% i 51%) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były zwiększone odpowiednio o 12% i 23% w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób. Pomimo tych różnic, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. Nie ma konieczności korygowania dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.²¹

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest zatem konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w biodostępności tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego:²³

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większą o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) ekspozycję na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• Ekspozycja u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską była podobna do pacjentów rasy kaukaskiej