Działania niepożądane leku Klozapol

Klozapina (Klozapol) jest lekiem przeciwpsychotycznym o specyficznym profilu farmakologicznym, który determinuje większość jej działań niepożądanych. Stosowanie tego leku wiąże się z ryzykiem wystąpienia szeregu objawów ubocznych, od łagodnych do potencjalnie zagrażających życiu. Znajomość tych działań ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najcięższymi działaniami niepożądanymi klozapiny są: agranulocytoza, napady padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe oraz gorączka. Natomiast do najczęściej występujących należą: senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny.²

Dane z badań klinicznych wskazują, że od 7,1% do 15,6% pacjentów przerywa leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania terapii są: leukopenia, senność, zawroty głowy i zaburzenia psychotyczne.³

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Najpoważniejszym i charakterystycznym działaniem niepożądanym klozapiny jest agranulocytoza. Stanowi ona główny powód ograniczenia stosowania leku do przypadków schizofrenii opornej na leczenie oraz psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne.⁴

Agranulocytoza jest zazwyczaj przemijająca po odstawieniu leku, jednak może prowadzić do posocznicy i w konsekwencji do zgonu pacjenta. Z tego powodu bezwzględnie konieczne jest regularne monitorowanie parametrów morfologii krwi, szczególnie liczby leukocytów.⁵

Ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest największe w pierwszych 18 tygodniach leczenia i wynosi 32,0 przypadków na 100 000 osobo-tygodni obserwacji. W okresie od 19. do 52. tygodnia spada do 2,3 przypadków, a po 53. tygodniu utrzymuje się na poziomie 1,8 przypadków na 100 000 osobo-tygodni.⁶

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas leczenia klozapiną obserwowano zaburzenia gospodarki węglowodanowej, w tym:

• Zaburzenia tolerancji glukozy
• Rozwój cukrzycy de novo
• Nasilenie istniejącej cukrzycy
• Ciężką hiperglikemię prowadzącą do kwasicy ketonowej
• Śpiączkę hiperosmolarną⁷

Co istotne, hiperglikemia może wystąpić również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka cukrzycy, choć u większości pacjentów stwierdza się czynniki ryzyka cukrzycy typu 2. Odstawienie klozapiny zazwyczaj prowadzi do normalizacji stężenia glukozy.⁸

Do innych zaburzeń metabolicznych należą: otyłość, hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia.⁹

Zaburzenia układu nerwowego

Senność/sedacja oraz zawroty głowy należą do najczęstszych działań niepożądanych klozapiny. Lek może również wywoływać zmiany w zapisie EEG, w tym zespoły iglica-fala.¹⁰

Klozapina obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może powodować:

• Drgawki miokloniczne
• Uogólnione napady padaczkowe¹¹

Ryzyko wystąpienia napadów wzrasta przy szybkim zwiększaniu dawki oraz u pacjentów z padaczką w wywiadzie. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę leku i rozważyć wdrożenie leczenia przeciwpadaczkowego.¹²

Rzadziej obserwowane działania neurologiczne obejmują: majaczenie, późne dyskinezy oraz złośliwy zespół neuroleptyczny.¹³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Do najczęstszych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego należą:

• Częstoskurcz (bardzo często)
• Niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez (często)
• Zmiany w zapisie EKG (często)¹⁴

Poważniejsze powikłania kardiologiczne obejmują:

• Zapaść krążeniową w wyniku głębokiego niedociśnienia (rzadko)
• Zapalenie mięśnia sercowego (rzadko)
• Zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy (rzadko)
• Kardiomiopatię (bardzo rzadko)
• Zawał mięśnia sercowego, czasami śmiertelny (częstość nieznana)
• Zatrzymanie akcji serca (bardzo rzadko)¹⁵

Zapalenie mięśnia sercowego występuje najczęściej w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, natomiast kardiomiopatia rozwija się zazwyczaj w późniejszym okresie. W niektórych przypadkach zapaleniu mięśnia sercowego towarzyszy eozynofilia (około 14% przypadków).¹⁶

Objawy zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii obejmują: utrzymujący się częstoskurcz spoczynkowy, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej, objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione zmęczenie, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego.¹⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą:

• Zaparcia
• Nadmierne wydzielanie śliny¹⁸

Często obserwuje się również:

• Nudności
• Wymioty
• Jadłowstręt
• Suchość błony śluzowej jamy ustnej¹⁹

Rzadko występuje dysfagia, która może prowadzić do aspiracji pokarmu do dróg oddechowych. Do bardzo rzadkich, ale poważnych powikłań należy niedrożność jelit/porażenna niedrożność jelita, która może być konsekwencją ciężkich zaparć.²⁰

Inne rzadkie i bardzo rzadkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego to:

• Ostre zapalenie trzustki (rzadko)
• Ostre rozdęcie okrężnicy (częstość nieznana)
• Zawał/niedokrwienie jelita (częstość nieznana)²¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podczas terapii klozapiną często dochodzi do przejściowego, bezobjawowego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Rzadziej obserwuje się poważniejsze zaburzenia czynności wątroby, takie jak:

• Zapalenie wątroby (rzadko)
• Żółtaczka cholestatyczna (rzadko)
• Piorunująca martwica wątroby (bardzo rzadko)
• Stłuszczenie wątroby (częstość nieznana)
• Zwłóknienie i marskość wątroby (częstość nieznana)
• Niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub koniecznością przeszczepienia narządu (częstość nieznana)²²

W przypadku wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy bezwzględnie przerwać.²³

Inne istotne działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego:

• Depresja oddechowa (rzadko)
• Zatrzymanie oddychania (bardzo rzadko)
• Aspiracja pokarmu (częstość nieznana)
• Zapalenie płuc i zakażenia dolnych dróg oddechowych (częstość nieznana)²⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• Nietrzymanie moczu (często)
• Zatrzymanie moczu (często)
• Śródmiąższowe zapalenie nerek (bardzo rzadko)²⁵

Zaburzenia ogólne:

• Łagodna hipertermia (często)
• Zaburzenia wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała (często)
• Gorączka (często)
• Uczucie zmęczenia (często)
• Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie (bardzo rzadko)²⁶

Reakcje odstawienne: Po nagłym przerwaniu leczenia klozapiną mogą wystąpić ostre reakcje związane z odstawieniem leku, w tym zespół cholinergiczny.²⁷

Zestawienie działań niepożądanych klozapiny

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane występujące podczas leczenia klozapiną, sklasyfikowane według częstości występowania i układów narządów.

Znaczenie monitorowania bezpieczeństwa leczenia

Ze względu na poważne ryzyko agranulocytozy i innych działań niepożądanych, monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę. Równie istotna jest czujna obserwacja kliniczna pacjenta w celu wczesnego rozpoznania potencjalnie zagrażających życiu powikłań.²⁸

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczna modyfikacja dawki lub całkowite odstawienie leku. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nagłego odstawienia klozapiny ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu odstawiennego.²⁹

Należy pamiętać, że zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych jest istotnym elementem monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego i powinno być dokonywane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁰