Właściwości farmakokinetyczne
KETREL XR 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku KETREL XR

Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (KETREL XR) wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym oraz przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Absorpcja kwetiapiny

Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu KETREL XR, maksymalne stężenie (Cmax) zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – osiągane jest po około 6 godzinach od momentu przyjęcia leku (Tmax). Jest to istotna różnica w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, gdzie Tmax jest osiągany znacznie szybciej.²

W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek w zakresie dawkowania do 800 mg podawanej raz na dobę.³

Biodostępność porównawcza

Porównując parametry farmakokinetyczne kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (KETREL XR) z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu (przy takiej samej dawce dobowej) wykazano, że:⁴

• Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny jest porównywalna dla obu postaci leku
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla postaci o przedłużonym uwalnianiu
• Pole pod krzywą AUC norkwetiapiny jest mniejsze o 18% w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Wpływ pokarmu na biodostępność

Specyficzne badania dotyczące wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci KETREL XR wykazały istotne zależności:⁵

• Posiłek wysokotłuszczowy powoduje znaczące statystycznie zwiększenie:
  • Cmax – wzrost o około 50%
  • AUC – wzrost o około 20%
• Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny

Z uwagi na powyższe dane, zaleca się, aby KETREL XR przyjmować raz na dobę bez pokarmu.⁶

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 83% substancji czynnej ulega wiązaniu z białkami, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie i dostępność w miejscu działania.⁷

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że wydalane z moczem i kałem związki macierzyste w postaci niezmienionej stanowiły mniej niż 5% całkowitej dawki, co potwierdza znaczny stopień biotransformacji leku.⁸

Badania in vitro dostarczyły następujących informacji na temat szlaków metabolicznych kwetiapiny:⁹

• Głównym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP 3A4
• Norkwetiapina (aktywny metabolit) powstaje i jest eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4
• Kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibitorowe wobec izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, jednak działanie to zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne

Potencjał interakcji wynikający z hamowania enzymów cytochromu P450 przez kwetiapinę jest niski, gdyż zahamowanie cytochromu CYP in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane podczas standardowej terapii (300-800 mg/dobę).¹⁰

Chociaż badania na zwierzętach sugerowały, że kwetiapina może indukowac enzymy cytochromu P450, w celowanych badaniach klinicznych u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności enzymów cytochromu P450 po zastosowaniu kwetiapiny.¹¹

Eliminacja

Profil eliminacji kwetiapiny i jej głównego metabolitu charakteryzują następujące parametry:¹²

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji:
  • Kwetiapina – około 7 godzin
  • Norkwetiapina – około 12 godzin
• Drogi wydalania (badania ze znakowanym radioaktywnie lekiem):
  • Wydalanie z moczem – około 73% całkowitej radioaktywności
  • Wydalanie z kałem – około 21% całkowitej radioaktywności
• Lek w postaci niezmienionej stanowi mniej niż 5% całkowitej wydalanei radioaktywności

Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami i kobietami, co oznacza, że płeć nie wpływa na sposób wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu czy eliminacji leku.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku jest mniejszy o 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszony klirens prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Mimo to, poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje, że niewydolność nerek ma umiarkowany wpływ na farmakokinetykę leku.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Ponieważ wątroba jest głównym miejscem metabolizmu kwetiapiny, u osób z zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży opierają się na badaniach przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 nastolatków w wieku 13-17 lat, którzy stosowali kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 400 mg dwa razy na dobę.¹⁸

Wyniki tych badań wykazały:¹⁹

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych informacji na temat stosowania KETREL XR (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży.²⁰