Właściwości farmakodynamiczne

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego KETREL XR (tabletki o przedłużonym uwalnianiu), jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny, należący do grupy farmakoterapeutycznej diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny charakteryzują się złożonym mechanizmem działania, opartym na interakcji z wieloma receptorami neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, polega na oddziaływaniu z licznymi receptorami neuroprzekaźników w mózgu. Zarówno kwetiapina, jak i norkwetiapina wykazują znaczące powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych D1 i D2. Szczególnie istotny w kontekście działania klinicznego jest fakt, że związki te wykazują większą selektywność wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2. Ten specyficzny profil antagonizmu receptorowego odpowiada za przeciwpsychotyczne właściwości kwetiapiny, a jednocześnie przyczynia się do jej korzystnego profilu bezpieczeństwa, wyrażonego niewielkim ryzykiem wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi (typowymi) lekami przeciwpsychotycznymi.²

Analiza profilu receptorowego wskazuje, że kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast charakteryzują się:

• Dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych
• Dużym powinowactwem do receptorów alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa2-adrenergicznych

Interesujące różnice obserwuje się w odniesieniu do receptorów muskarynowych – kwetiapina ma małe powinowactwo lub nie wykazuje go wcale, podczas gdy jej metabolit (norkwetiapina) charakteryzuje się średnim do dużego powinowactwem do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Ta właściwość norkwetiapiny tłumaczy potencjalne działania antycholinergiczne leku.³

Dodatkowy mechanizm działania norkwetiapiny obejmuje hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A. Te właściwości farmakologiczne mogą być podstawą obserwowanej skuteczności terapeutycznej kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (KETREL XR) w leczeniu zaburzeń depresyjnych.⁴

Badania przedkliniczne

Szereg badań przedklinicznych potwierdza aktywność przeciwpsychotyczną kwetiapiny. Efekt ten obserwowano w różnych modelach eksperymentalnych, w tym w teście odruchu unikania. Ponadto kwetiapina skutecznie hamuje działanie agonistów dopaminy, co wykazano zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych.⁵

W badaniach biochemicznych stwierdzono, że kwetiapina zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2 i potwierdza jej działanie przeciwpsychotyczne na poziomie molekularnym.⁶

Z przeprowadzonych badań przedklinicznych ukierunkowanych na ocenę ryzyka wywoływania objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do standardowych leków przeciwpsychotycznych, cechuje się właściwościami atypowymi. Obserwacje te potwierdzają następujące fakty:⁷

• Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadzi do nadwrażliwości receptorów D₂
• Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne, nawet w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Podczas długotrwałego podawania kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego
• Zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus (badania przeprowadzano zarówno na małpach uwrażliwionych na działanie neuroleptyków, jak i tych, które nie otrzymywały uprzednio haloperydolu)

Powyższe wyniki badań wskazują na niewielki potencjał kwetiapiny do wywoływania objawów pozapiramidowych, co stanowi istotną zaletę kliniczną tego leku w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁸

Skład i postać farmaceutyczna

KETREL XR jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w trzech mocach: 200 mg, 300 mg i 400 mg. Każda tabletka zawiera jako substancję czynną kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu. Produkt zawiera również substancje pomocnicze o znanym działaniu – laktozę jednowodną oraz sód w następujących ilościach:⁹

Postać farmaceutyczna KETREL XR to tabletki o przedłużonym uwalnianiu, które charakteryzują się specyficznym profilem uwalniania substancji czynnej. Każda z mocy tabletek posiada charakterystyczne cechy wizualne, umożliwiające ich łatwą identyfikację.¹⁰