Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu KETREL XR

Ze względu na wielokierunkowe zastosowanie produktu leczniczego KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, lekarz powinien starannie ocenić profil bezpieczeństwa w odniesieniu do indywidualnego rozpoznania oraz stosowanej dawki u danego pacjenta. Należy podkreślić, że długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi nie zostały jednoznacznie potwierdzone, natomiast ustalono je dla monoterapii u dorosłych pacjentów.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u pacjentów poniżej 18 roku życia z powodu braku wystarczających danych klinicznych. W badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zaobserwowano u dzieci i młodzieży, w porównaniu z dorosłymi, częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak: zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, nieżyt nosa i omdlenia. Ponadto odnotowano działania niepożądane o odmiennych konsekwencjach w tej grupie wiekowej (objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz zidentyfikowano objaw dotychczas nieobserwowany u dorosłych – wzrost ciśnienia tętniczego krwi. U dzieci i młodzieży stwierdzono również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy.²

Należy podkreślić, że długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną trwającego powyżej 26 tygodni na wzrost i dojrzewanie nie był badany. Nie są również znane długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego. W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo u dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych i depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej w porównaniu z placebo.³

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu osiągnięcia znaczącej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do momentu wystąpienia poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrastać we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego.⁴

Ponadto, ze względu na znane czynniki ryzyka, lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwość zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną. Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, również mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Dodatkowo, mogą one współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, dlatego u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować podobne środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁵

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znaczne skłonności samobójcze należą do grupy zwiększonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają szczególnie starannej obserwacji podczas terapii. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo nad produktami przeciwdepresyjnymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁶

W trakcie leczenia, szczególnie w początkowym jego okresie i po zmianie dawkowania, należy ściśle monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na objawy klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia, o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem.⁷

Krótkotrwałe badania kliniczne kontrolowane placebo u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej wykazały zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). W badaniach u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych ryzyko zachowań samobójczych wśród młodych pacjentów (poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Retrospektywne badanie obserwacyjne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u osób w wieku 25-64 lat bez historii samookaleczenia podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁸

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego podczas stosowania kwetiapiny, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz punkt dotyczący hiperglikemii) oraz lipidów, należy regularnie monitorować parametry metaboliczne pacjentów. Na początku leczenia należy dokonać oceny wyjściowej, a następnie regularnie kontrolować te parametry w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia wskaźników metabolicznych należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.⁹

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u osób leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużych zaburzeń depresyjnych. Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często z towarzyszącą niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁰

Dyskinezy późne

W przypadku pojawienia się oznak i objawów późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia.¹¹

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały najczęściej w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Pacjenci doświadczający senności o znacznym nasileniu mogą wymagać częstszych kontroli przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu zmniejszenia objawów. W niektórych przypadkach konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.¹²

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększać częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego powodu należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności do czasu, aż poznają potencjalny wpływ leku.¹³

Kwetipinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub jej wolniejsze zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁴

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną opisywano przypadki zespołu bezdechu sennego. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, które miały wcześniej bezdech senny lub należą do grupy ryzyka jego wystąpienia, np. pacjenci z nadwagą/otyłością lub mężczyźni.¹⁵

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki między pacjentami leczonymi kwetiapiną a grupą placebo. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z padaczką w wywiadzie, jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia osób z padaczką w wywiadzie.¹⁶

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest powiązany z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym stosowaniem kwetiapiny. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i wdrożyć odpowiednią terapię.¹⁷

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii miała miejsce w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od stosowanej dawki. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zakończone zgonem. Do możliwych czynników ryzyka neutropenii należą: wcześniejsza mała liczba białych krwinek oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka.¹⁸

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów infekcji, a liczba neutrofilów powinna być monitorowana (aż przekroczy 1,5 x 10⁹/l). Możliwość wystąpienia neutropenii należy rozważyć u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy nie występują oczywiste czynniki predysponujące. W takich sytuacjach należy postępować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.¹⁹

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali pojawienie się objawów sugerujących agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, letarg lub ból gardła) w dowolnym momencie podczas leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie wykonać badanie liczby krwinek białych i bezwzględnej liczby neutrofilów, zwłaszcza gdy nie występują oczywiste czynniki predysponujące.²⁰

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych związanych z efektem antycholinergicznym, gdy kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym lub w przypadku przedawkowania. Kwetipinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym. Należy również zachować ostrożność u pacjentów z występującym obecnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą.²¹

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może znacząco obniżać stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. U pacjentów przyjmujących induktory enzymów wątrobowych, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w ocenie lekarza korzyści przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Zmiany w stosowaniu induktora enzymatycznego należy wprowadzać stopniowo, a jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem nie indukującym enzymów wątrobowych (np. sodu walproinian).²²

Masa ciała

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano przyrost masy ciała. Ten parametr powinien być regularnie monitorowany, a postępowanie powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.²³

Hiperglikemia

Istnieją doniesienia o rzadko występujących przypadkach hiperglikemii i/lub rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, czasami z towarzyszącą kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leków przeciwpsychotycznych.²⁴

Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy również regularnie kontrolować masę ciała.²⁵

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. W przypadku zwiększenia stężenia lipidów we krwi należy postępować zgodnie z aktualną praktyką kliniczną.²⁶

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdziły związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże, w praktyce klinicznej po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu dawek terapeutycznych oraz po przedawkowaniu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.²⁷

Należy zachować szczególną ostrożność, gdy kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub z neuroleptykami, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.²⁸

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu obserwowano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.²⁹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy SCAR często występują jako połączenie: rozległej wysypki skórnej lub złuszczającego zapalenia skóry, gorączki, powiększenia węzłów chłonnych i możliwej eozynofilii. W przypadku pojawienia się oznak i objawów wskazujących na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywną terapię.³⁰

Odstawienie

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.³¹

Osoby w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu demencji, stosowanie niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych wiązało się z około trzykrotnym zwiększeniem ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego działania nie jest znany, jednak nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka również w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.³²

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu demencji mają zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z kontrolą placebo w tej samej populacji pacjentów (n=710, średni wiek: 83 lata, zakres: 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności w grupie leczonej kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów były różnorodne i odpowiadały oczekiwanym dla tej populacji.³³

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie obserwacyjne kwetiapiny stosowanej u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów powyżej 65 roku życia. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^{Zaburzenia połykania}

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. U pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny.³⁵

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zarówno zaparć, jak i niedrożności jelit. Istnieją doniesienia o przypadkach zakończonych zgonem u pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedrożności jelit, w tym u osób otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i/lub pacjentów, którzy mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z zaparciami lub niedrożnością jelit konieczny jest staranny monitoring i pilna interwencja medyczna.³⁶

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych raportowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego przed rozpoczęciem leczenia kwetiapiną oraz w jego trakcie należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.³⁷

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Chociaż nie wszystkie przypadki były związane z występowaniem czynników ryzyka, u wielu pacjentów stwierdzono obecność takich czynników jak: podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.³⁸

Dodatkowe informacje dotyczące terapii skojarzonej

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w ostrych epizodach manii o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Dane wskazują na efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia.³⁹

Laktoza

Produkt leczniczy KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁰

Sód

Produkt leczniczy KETREL XR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴¹

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania oraz nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z historią nadużywania substancji psychoaktywnych lub alkoholu w wywiadzie.⁴²