Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ketrel XR

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kwetiapiny (substancji czynnej leku Ketrel XR) obejmowały szereg testów zarówno w warunkach laboratoryjnych (in vitro), jak i w organizmach żywych (in vivo). Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych działań niepożądanych, które nie zawsze przekładają się bezpośrednio na zastosowanie kliniczne u ludzi ze względu na różnice międzygatunkowe.¹

Genotoksyczność

W kompleksowych badaniach genotoksyczności prowadzonych zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro nie wykazano potencjału genotoksycznego kwetiapiny. Jest to ważna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku, ponieważ brak genotoksyczności zmniejsza ryzyko potencjalnego działania kancerogennego.²

Badania toksyczności narządowej u zwierząt

W badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano szereg zaburzeń po podaniu dawek kwetiapiny, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Zaburzenia te dotyczyły kilku układów i narządów:³

• Tarczyca – u szczurów stwierdzono zmianę pigmentacji tarczycy, natomiast u małp Cynomolgus obserwowano hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego⁴
• Układ hormonalny – u małp Cynomolgus zaobserwowano zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3)⁵
• Układ krwiotwórczy – u małp Cynomolgus stwierdzono zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych⁶
• Narząd wzroku – u psów odnotowano zmętnienie rogówki i zaćmę⁷

Należy podkreślić, że powyższe zaburzenia obserwowane u zwierząt laboratoryjnych nie zostały dotychczas potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych u ludzi, co może wynikać z różnic międzygatunkowych w metabolizmie i wrażliwości poszczególnych tkanek na działanie kwetiapiny.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu kwetiapiny na rozwój zarodków i płodów przeprowadzone u królików ujawniły zwiększoną częstość występowania skrzywień kości nadgarstka/kości stępu. Efekt ten obserwowano przy stężeniach leku u samic królików zbliżonych lub nieznacznie przekraczających stężenia terapeutyczne u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki leczniczej. Istotne jest, że zmiany te występowały równocześnie z objawami toksyczności matczynej, takimi jak zmniejszenie przyrostu masy ciała. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁹

Wpływ na płodność

W badaniach nad wpływem kwetiapiny na płodność szczurów zaobserwowano szereg efektów:¹⁰

• Nieznaczne zmniejszenie płodności samców
• Ciąże urojone u samic
• Przedłużona faza międzyrujowa
• Wydłużone przerwy przed kojarzeniem się
• Zmniejszony odsetek ciąż

Istotnym aspektem w interpretacji tych wyników jest powiązanie obserwowanych zaburzeń ze zwiększonym stężeniem prolaktyny. Ze względu na znaczące różnice międzygatunkowe w zakresie hormonalnej regulacji procesów rozrodczych, wpływ kwetiapiny na płodność szczurów nie może być bezpośrednio odniesiony do populacji ludzkiej. U ludzi mechanizmy regulacji hormonalnej reprodukcji różnią się istotnie od mechanizmów występujących u gryzoni, co ogranicza bezpośrednią ekstrapolację tych wyników na człowieka.¹¹