Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny (Ketipinor)

Ketipinor (kwetiapina) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin. Substancja ta sklasyfikowana jest jako lek przeciwpsychotyczny o kodzie ATC: N05A H04. Występuje w postaci tabletek powlekanych o zawartości 25 mg, 100 mg, 200 mg oraz 300 mg kwetiapiny w postaci fumaranu.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest przedstawicielem atypowych leków przeciwpsychotycznych. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, oddziałują na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazują one powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne oraz niską częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych, w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi, odpowiada bardziej selektywne działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2.²

Charakterystyczny profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych³
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych⁴
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych⁵

Kwetiapina wykazuje co najwyżej niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne leku. Właściwości przeciwdepresyjne Ketipinoru mogą wynikać z hamowania przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowego oddziaływania agonistycznego na receptory 5HT1A.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach laboratoryjnych oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Substancja ta hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można potwierdzić zarówno testami behawioralnymi, jak i elektrofizjologicznymi. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁷

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych potwierdziły, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, posiada właściwości atypowe. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, podczas długotrwałego stosowania nie wywołuje ona nadwrażliwości dopaminowych receptorów D2. Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁸

Kwetiapina wykazuje wyjątkową selektywność działania, ponieważ podczas przewlekłego stosowania wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, nie wpływając jednocześnie na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. Zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków podawaniem haloperydolu wcześniej nie otrzymujących kwetiapiny.⁹

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Przeprowadzone badania kliniczne kontrolowane placebo u pacjentów ze schizofrenią wykazały istotne korzyści terapeutyczne stosowania kwetiapiny. W trzech badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek leku nie zaobserwowano różnic między kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Podobne wyniki uzyskano w badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę.¹⁰

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono długookresowych badań skuteczności kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii w warunkach badań zaślepionych. Jednak badania otwarte u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania, co sugeruje skuteczność tej substancji w leczeniu długotrwałym.¹¹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Kwetiapina została przebadana w leczeniu epizodów maniakalnych i depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, wykazując skuteczność zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym.

Leczenie epizodów maniakalnych

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii (dwa badania dotyczyły monoterapii, a dwa terapii skojarzonej z litem lub walproinianem sodu), nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹²

Monoterapia kwetiapiną w dwóch badaniach klinicznych dotyczących leczenia epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3. i po 12. tygodniach leczenia.¹³

Leczenie skojarzone kwetiapiny z walproinianem sodu (Divalproex) lub litem w terapii ostrych umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni zostało zbadane, jednak dostępne dane są ograniczone. Takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały występowanie efektu addycyjnego po 3 tygodniach leczenia skojarzonego, choć drugie badanie kliniczne nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach terapii.¹⁴

Warto zaznaczyć, że średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła około 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹⁵

W randomizowanym 6-tygodniowym badaniu klinicznym z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, zaobserwowano, że różnica średniej poprawy w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo lit a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica odsetków pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁶

Leczenie epizodów depresyjnych

W 4 badaniach klinicznych, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo. Oceniano istotne miary wynikowe takie jak: średnia poprawa według skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS) oraz odpowiedź zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg.¹⁷

W przedłużonej obserwacji w dwóch z tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie wykazano skuteczności w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁸

Zapobieganie nawrotom

Dwa badania kliniczne dotyczące przeciwdziałania nawrotom oceniały kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi. Połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój, stosowane w monoterapii, w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.¹⁹

W jednym długotrwałym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. Analiza wyników wykazała, że u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, zmiana terapii z kwetiapiny na lit nie skutkowała wydłużeniem czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.²⁰

Inne aspekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, mimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania wynoszącego około 7 godzin. Potwierdzają to również dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku. Nie prowadzono natomiast badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa dawek większych niż 800 mg na dobę.²¹

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej obserwowanej w grupie placebo. W przypadku schizofrenii częstość ta wynosiła 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo, natomiast w przypadku epizodów maniakalnych w chorobie dwubiegunowej – 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo.²²

Odmienne wyniki zaobserwowano w badaniach dotyczących depresji. W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę, w porównaniu do 3,8% w grupie placebo. Podobnie, w badaniach dotyczących dużej depresji (MDD), skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo.²³

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (w zakresie od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała. Średni przyrost masy ciała wyniósł:

Odsetek pacjentów, u których odnotowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%), również zależał od dawki:

Powyższe dane pochodzą z krótkoterminowych badań kontrolowanych placebo trwających od 3 do 8 tygodni.²⁴

Bezpieczeństwo leczenia skojarzonego

Sześciotygodniowe randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z objawami ostrej manii wykazało, że leczenie skojarzone prowadzi do większej liczby działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 63% pacjentów w grupie otrzymującej lit jako terapię dodaną, w porównaniu do 48% w grupie przyjmującej placebo jako terapię dodaną.²⁵

W badaniu tym zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych, które stwierdzono u 16,8% pacjentów w grupie z terapią dodaną litem, a u 6,6% w grupie z placebo. Najczęściej występującym objawem było drżenie, które obserwowano u 15,6% pacjentów w grupie z litem i u 4,9% pacjentów w grupie z placebo. Zanotowano również większą częstość senności w grupie otrzymującej lit (12,7%) w porównaniu do grupy placebo (5,5%). Ponadto, klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło u 8,0% pacjentów otrzymujących lit jako terapię dodaną, w porównaniu do 4,7% pacjentów otrzymujących placebo.²⁶