Właściwości farmakodynamiczne leku Ketipinor

Ketipinor (kwetiapina w postaci fumaranu) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Lek posiada działanie przeciwpsychotyczne i jest oznaczony kodem ATC: N05A H04.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem norkwetiapiną działa na szereg receptorów neuroprzekaźników w układzie nerwowym. Oba te związki wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w tkance mózgowej. Charakterystyczny profil wiązania receptorowego kwetiapiny, z bardziej wybiórczym działaniem antagonistycznym wobec receptorów 5HT2 niż D2, jest prawdopodobnie odpowiedzialny za kliniczne działanie przeciwpsychotyczne przy jednoczesnej niskiej częstości występowania działań niepożądanych pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Kwetiapina i norkwetiapina charakteryzują się również następującym profilem receptorowym:

• Nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych³
• Posiadają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych⁴
• Wykazują duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych⁵
• Charakteryzują się umiarkowanym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych⁶

W przypadku receptorów muskarynowych, kwetiapina ma co najwyżej niewielkie powinowactwo, natomiast norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne (muskarynowe) leku. Dodatkowym mechanizmem działania norkwetiapiny jest hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej leku Ketipinor jako leku przeciwdepresyjnego.⁷

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Substancja hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można potwierdzić zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁸

Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, posiada właściwości atypowe. W odróżnieniu od klasycznych neuroleptyków, podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości dopaminowych receptorów D2.⁹

Kwetiapina charakteryzuje się jedynie słabym działaniem kataleptycznym w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania wykazuje wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, przy jednoczesnym braku wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.¹⁰

Zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez wcześniejsze podawanie haloperydolu, które wcześniej nie otrzymywały kwetiapiny.¹¹

Skuteczność kliniczna – Schizofrenia

W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią, w których stosowano zmienne dawki kwetiapiny, nie wykazano różnic między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Podobne wyniki uzyskano w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym oceniano stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę.¹²

Chociaż nie badano długookresowej skuteczności kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii w zaślepionych badaniach klinicznych, badania otwarte u pacjentów ze schizofrenią wskazują, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia. Sugeruje to skuteczność kwetiapiny w długotrwałej terapii schizofrenii.¹³

Skuteczność kliniczna – Choroba afektywna dwubiegunowa

Epizody maniakalne

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby dwubiegunowej (dwa badania w monoterapii, dwa w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem sodu), nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁴

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3. i po 12. tygodniach leczenia.¹⁵

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu (Divalproex) lub litem w leczeniu ostrych umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone; jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wskazały, iż po 3 tygodniach występuje efekt addycyjny, natomiast drugie badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego po 6 tygodniach leczenia.¹⁶

Średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła około 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹⁷

Epizody depresyjne

W 4 badaniach klinicznych, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do istotnych miar wynikowych: średniej poprawy według skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach odpowiednio 300 mg i 600 mg.¹⁸

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg było skuteczne w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁹

Przeciwdziałanie nawrotom

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój, stosowane w monoterapii, w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.²⁰

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy YMRS pomiędzy grupą przyjmujących dodatkowo lit, a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu, a różnica odsetków pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).²¹

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. Nie wydaje się, by u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, po zmianie terapii z kwetiapiny na lit nastąpiło wydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju, w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.²²

Dawkowanie i farmakokinetyka

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, pomimo że okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to również dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET – positron emission tomography), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymywały się do 12 godzin po podaniu leku.²³

Należy zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo dawek większych niż 800 mg na dobę nie były przedmiotem badań klinicznych.²⁴

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo:

• Schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo²⁵
• Epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo²⁶

Natomiast w krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją (MDD) oraz pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej większy odsetek objawów pozapiramidowych był obserwowany u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.²⁷

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę, w porównaniu do 3,8% w grupie placebo.²⁸

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo.²⁹

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w następującym zakresie:

• Dla dawki 50 mg/dobę: zwiększenie o 0,8 kg³⁰
• Dla dawki 600 mg/dobę: zwiększenie o 1,4 kg³¹
• Dla dawki 800 mg/dobę: mniejszy wzrost niż przy dawce 600 mg³²
• W porównaniu: 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo³³

Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł:

• Dla dawki 50 mg/dobę: 5,3%³⁴
• Dla dawki 400 mg/dobę: 15,5%³⁵
• Dla dawek 600 mg/dobę i 800 mg/dobę: mniejszy wzrost niż przy dawce 400 mg³⁶
• W porównaniu: 3,7% dla pacjentów leczonych placebo³⁷

Leczenie skojarzone z litem

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z objawami ostrej manii wykazano, że leczenie skojarzone kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu z litem prowadzi do występowania większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% versus 48% w grupie przyjmujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo).³⁸

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych, które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z terapią dodaną z litem, a u 6,6% w grupie przyjmujących dodatkowo placebo. Najczęstszym objawem było drżenie występujące u 15,6% pacjentów w grupie litu, a u 4,9% pacjentów w grupie placebo.³⁹

Częstość występowania senności była większa w grupie leczonych kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z litem (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo (5,5%).⁴⁰

Ponadto, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych litem (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).⁴¹