Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania kwetiapiny (Ketipinor) należy uwzględnić profil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta oraz dawki, jaką przyjmuje. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat istotnych zagrożeń związanych z leczeniem tym lekiem oraz środków ostrożności, które należy wdrożyć podczas terapii.¹

Dzieci i młodzież

Stosowanie kwetiapiny nie jest wskazane u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały częściej niż u dorosłych (zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogły mieć inne konsekwencje. Dodatkowo u dzieci i młodzieży obserwowano objawy pozapiramidowe i drażliwość oraz zmiany ciśnienia tętniczego krwi i czynności gruczołu tarczowego.²

Warto podkreślić, że długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni, a wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny nie jest znany.³

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji klinicznej. Należy pamiętać, że poprawa może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia, dlatego pacjent wymaga ścisłej kontroli lekarskiej do czasu jej wystąpienia.⁴

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo należy uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym odstawieniu kwetiapiny.⁵

Szczególnej uwagi wymagają:

• Pacjenci z historią zdarzeń związanych z próbami samobójczymi lub przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia – wymagają ścisłego monitorowania⁶
• Młodzi dorośli pacjenci (poniżej 25 lat) z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej – obserwowano u nich zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi podczas leczenia kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo⁷
• Pacjenci w wieku 25-64 lat – badania wykazały zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów, u których wcześniej nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi⁸

Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii i po zmianie dawki, powinien towarzyszyć ścisły nadzór. Należy poinformować pacjentów oraz ich opiekunów o konieczności obserwacji wszelkich zmian stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.⁹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Leczenie kwetiapiną może prowadzić do pogorszenia profilu metabolicznego, co wymaga regularnego monitorowania następujących parametrów:¹⁰

• Masa ciała – należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego¹¹
• Stężenie glukozy – w rzadkich przypadkach raportowano hiperglikemię, rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem oznak i objawów hiperglikemii (polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie)¹²
• Profil lipidowy – w badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL¹³

Objawy pozapiramidowe

Stosowanie kwetiapiny wiąże się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹⁴

Kwetiapina może powodować akatyzję, charakteryzującą się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, często z towarzyszącą niemożnością spokojnego siedzenia lub stania. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów z takimi objawami zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁵

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu Ketipinor. Należy pamiętać, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub pojawić dopiero po zakończeniu leczenia.¹⁶

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z sennością i podobnymi objawami, takimi jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały głównie w pierwszych 3 dniach leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z ciężką sennością mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych w pierwszych 2 tygodniach od jej wystąpienia lub do czasu poprawy, a w niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia.¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne i towarzyszące mu zawroty głowy, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko urazów związanych z upadkami, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność stosując Ketipinor u pacjentów z:

• rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego
• chorobą naczyniową mózgu
• innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego¹⁹

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.²⁰

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego (ZBS). Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów:

• otrzymujących równolegle inne leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy
• z ZBS w wywiadzie
• z podwyższonym ryzykiem ZBS (mężczyźni, osoby z nadwagą/otyłe)²¹

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Nie ma danych dotyczących częstości napadów u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.²²

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może prowadzić do wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują:

• hipertermię
• zmiany stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej²³

W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie produktem Ketipinor i zastosować odpowiednie leczenie.²⁴

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie Ketipinoru z lekami o działaniu serotoninergicznym (np. inhibitory MAO, SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu.²⁵

Jeśli jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:

• zmiany stanu psychicznego
• niestabilność układu autonomicznego
• zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• objawy żołądkowo-jelitowe²⁶

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, zależnie od nasilenia objawów.²⁷

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie wykazano zależności od dawki.²⁸

Czynniki ryzyka neutropenii obejmują:

• małą liczbę leukocytów przed rozpoczęciem leczenia
• neutropenię wywołaną przez leki w wywiadzie²⁹

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjent wymaga obserwacji pod kątem oznak i objawów infekcji oraz kontroli liczby neutrofilów (aż do przekroczenia poziomu 1,5 x 10⁹/l).³⁰

U pacjentów z infekcją lub gorączką należy rozważyć możliwość neutropenii, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie leczenie.³¹

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów mogących świadczyć o agranulocytozie lub infekcji (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła). U tych pacjentów należy pilnie sprawdzić liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę neutrofilów.³²

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym.³³

Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów:

• przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym
• z zatrzymaniem moczu
• z istotnym klinicznie przerostem stercza
• z niedrożnością/podniedrożnością jelit
• z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym
• z jaskrą z wąskim kątem przesączania (obecnie lub w wywiadzie)³⁴

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych (np. karbamazepina, fenytoina) znacznie zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁵

U pacjentów przyjmujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem związanym z odstawieniem induktora. Wszelkie zmiany w leczeniu induktorem powinny być wprowadzane stopniowo, a jeśli to konieczne, lek należy zastąpić substancją niewpływającą na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).³⁶

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz stosowaniu zgodnym z ChPL nie stwierdzono związku między kwetiapiną a przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednak w praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT przy dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³⁷

Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów:

• z chorobami układu krążenia
• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• otrzymujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT
• otrzymujących jednocześnie leki neuroleptyczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem mięśnia sercowego
• z hipokaliemią lub hipomagnezemią³⁸

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁹

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym:

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP)
• rumień wielopostaciowy (EM)
• reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)⁴⁰

Ciężkie skórne działania niepożądane często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów:

• rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami
• złuszczające zapalenie skóry
• gorączka
• limfadenopatia
• możliwa eozynofilia lub neutrofilia⁴¹

Większość z tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, zaś reakcje DRESS mogą wystąpić w ciągu 6 tygodni. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na SCAR, należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i rozważyć wdrożenie alternatywnego leczenia.⁴²

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:

• bezsenność
• nudności
• ból głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• rozdrażnienie⁴³

Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych.⁴⁵

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia w porównaniu do placebo.⁴⁶

Pacjenci z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W badaniu populacyjnym wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^{Zaburzenia połykania}

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁸

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcie jest czynnikiem ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparcia i niedrożności jelit, w tym również przypadki śmiertelne.⁴⁹

Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów:

• przyjmujących równolegle liczne leki zmniejszające motorykę jelit
• niezdolnych do zgłoszenia objawów zaparcia⁵⁰

U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.⁵¹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁵²

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki zgłaszano zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce porejestracyjnej. W doniesieniach porejestracyjnych, choć nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka, u wielu pacjentów stwierdzono czynniki predysponujące do rozwoju zapalenia trzustki, takie jak:

• zwiększone stężenie triglicerydów
• kamica żółciowa
• spożywanie alkoholu⁵³

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Odnotowano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Przepisując lek pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub leków, należy zachować ostrożność.⁵⁴

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub solami litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone. Terapia skojarzona była jednak dobrze tolerowana, a dane wskazują na działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia.⁵⁵

Substancje pomocnicze

Tabletki produktu leczniczego Ketipinor 100 mg, 200 mg i 300 mg zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁶

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁵⁷