Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kastel

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kastel opierają się na wynikach badań przeprowadzonych zarówno dla rozuwastatyny, jak i ramiprylu – substancji czynnych wchodzących w skład produktu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dla obu składników aktywnych.¹

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene).²

W badaniach przedklinicznych rozuwastatyny zaobserwowano działania niepożądane, które nie były odnotowane w badaniach klinicznych u ludzi, pomimo zbliżonej ekspozycji na lek. Wśród tych działań można wymienić:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie – obserwowane u myszy i szczurów, a w mniejszym stopniu także u psów (nie występowały u małp) w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych. Zmiany te były prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny.
• Zmiany w pęcherzyku żółciowym – odnotowane u psów.
• Działanie toksyczne na jądra – obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek leku.

W zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie wielkości, masy ciała i przeżycia noworodków szczurzych. Efekty te występowały po podaniu toksycznych dawek matkom, przy ekspozycji układowej kilkakrotnie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną stosowaną u ludzi.⁴

Badania przedkliniczne ramiprylu

Badania toksyczności ostrej ramiprylu podawanego doustnie nie wykazały działań toksycznych u gryzoni i psów. Przeprowadzono również badania przewlekłego podawania doustnego ramiprylu u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp.⁵

U wszystkich badanych gatunków zwierząt odnotowano następujące efekty:⁶

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej
• Zmiany w morfologii krwi

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego przy stosowaniu dawek dobowych w wysokości 250 mg/kg/dobę, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.⁷

Badania wykazały, że poszczególne gatunki zwierząt dobrze tolerowały (bez szkodliwego wpływu) następujące dobowe dawki ramiprylu:⁸

U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wpływ na rozwój potomstwa zaobserwowano również przy podawaniu ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i laktacji – dawki dobowe 50 mg/kg masy ciała lub większe powodowały nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁹

Toksyczność reprodukcyjna i właściwości mutagenne ramiprylu

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie stwierdzono żadnych właściwości teratogennych. Płodność szczurów obu płci nie uległa upośledzeniu podczas badań.¹⁰

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu, co dodatkowo potwierdza profil bezpieczeństwa tej substancji.¹¹